* Hémoglobinopathies
** Intro
Structure : chaines de globine (structure en globe) = protéine -> dans une poche vient se mettre l’hème (contient un atome de fer sur lequel se fixe l’oxygène)
- Hémoglobinopathies = anomalies de globine (chaine protéqiue)
À différencier des maladies de l’hème (porphyrie)
3 hémoglobines physiologiques
- 2 chaines α-globine, 2 chaines βglobine chez adulte (HbA)
- hémoglobine foetale = 2α, 2γ, qui sera remplacée par HbA (HbF)
- secondaire = , 2α et 2 δ (HbA2)
Génétique :
Au total : 2x{α1 et α2} et 2xβ en temps normal sur les 2 chromosome
Maladies
- défaut production : thalassémies
- défaut qualité : parfois silencieuse, parfois très pathogènes (drépanocytose)
Épidémio:
- 0% en europe du nords, 3% de β-thalassémie en Corse
- zone de paludisme (avantage relatifs aux porteurs sains hétérozygotes)
- par type: drépanocytose :Afrique subsaharienne, Inde, α-thalassémie en Asie du Sud-Est, β-thalassémie en Méditerranée, Inde, Asie
** β-thalassémie
Défaut production β-globine
- anémie sévère (pas d’hémoglobine)
- dysérythropoïse : excès α-globine -> mort prématurée
Prise en charge : transfusions 1/mois + chélateur du fer
- Observance conditionne la mortalité !
- alternatives transplatation CSH (donneur familial), thérapie génique (essais cliniques en cours)
*** Génétiques
AR, surtout mutation ponctuelle, parfois délétion
Génotype :
- β-β normal
- β*-β: htz, compensé par allèle sauvage : porteur sain avec "trait thalassémique" (microcytose, hypochromie, augmentation modérée mais constante HbA2 >_3.2%)
- β*-β* hmz (ou htz composite)
- NB: thalassémie intermédiaire : mutation non sévère -> synthèse résiduelle de β-globine avec tableau atténué ( anémie mais production résiduelle d’hémoglobine )
Mutation:
- stop/altération de l’épissage : pas de chaine β ->_thalassémie majeure
- site alternatif d’épissage, mutation promoteur : diminution chaine β -> thalassémie intermédaire (dépendance à la transfusion variable)
- faux-sens diminuant l’expression proches sites d’épissage-> altère niveau expressio gènes -> hémoglobine anormale mais niveau inférieur
- Hb E en Inde:
** α-thalassémie
- 4 gènes fonctionnels (α2 α1 sur chaque)
Diminution/absence production chaine α
Formes :
- majeur : pas de chaine α avec anémie sévère, début in utéro (transfusion possible in utero mais rare)
- anémie modérée (hémoglobine dite H)
*** Moléculaire
- Surtout délétions, rarement mutation ponctuelle
**** Délétion
- soit délétion 2 gènes en cis
- délétion/fusion : perte de région entre α2 et α1 -> gène hybride fonctionnel
Génotypes
- 4 ou 3 gènes fonctionnel = normal
- 2 gènes α (cis ou trans): trait thalassémique (microcytose, hypochromie *mais* HbA2 < 3%)
- deletion 2 genès en cis avec deletion/fusion sur l’autre allèle ->_1 seul gènes fonctionne = α-thalassémie (symptomatique, bien toléré, rarement nécessitant une transfusion)
- aucun gènes α : mort foetale/périnatale
** hémoglobine anormales
substitution acide aminé sur chaine α ou µ|
1 000 variants sur [[HbVar)
ex: HbS (drépanocyto), HbC (afrique, non patho)
Conséquences très variables
- hyper/hypo affine pour l’oxygène (hyper: Hb garde l’oxygène -> relarge moins l’oxygène mais conséquence fonctionnelle faible, teint rouge)
- hémoglobine instable, solubilité
*** Drépanocytose
Mutation chanie β : Acide glutaminuqe ->valine
Hémoglobine S
Forme
- classique = Homozygote
- hétérozygotie composite : HbS + HbC (même acide aminé) -> drépanocytose atténuée (type SC)
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie = drépanocytose cliniquement + microcytose
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie+ (chaine perstitante d’Hg -> HgA) = drépanocytose cliniquement + microcytose
**** Clinique
Augmente la polymérisation + Rigidification du globule rouge
- thrombus (et adhère anormalement à l’endothélium)
Avant 2 ans :
- anémie aigùe par emballemet de la rate (séquestration splénique)
- infection sévère ()
Peut être prévenu par vaccins et antibio
Crises vaso-occlusive
- typique = os (mais n’importe quel organes)
- douleurs intenses ->_antalagique, hospit
- en général 4/an -> prise en charge palliative
- sinon, ttt par hydroxyurée (induit expression hémoglobine foetale -> diminue polymérisation ), transfusion, CSH, thérapie génique
** diagnostic biologique
Évaluation fraction physiologique des hémoglobine A, A2 et F +/- fraction anormales (chromatographie et électrophorèse))
- Si anormale : biochomique/moléculaire
Si syndrome majeur ou couple porteur htz -> séquencage direct (peu de gènes et de petite taille = Sanger suffit)
** Résumé
Hétérozygotes
| β thalassémie | α-thalassémie | drépanocytose |
|---------------------+---------------+---------------|
| HbA | HbA | HbA |
| HbA2 élevée | HbA2 normales | HbA2 normal |
| HbF normale/élevée | HbF normale | HbF normal |
| | | HbS 30-40% |
| microcytose | microcytose | VGM normal |
| polyglobulie | polyglobulie | GR normaux |
Tableau majeurs
| β thalassémie | α-thalassémie | drépanocytose |
|---------------+---------------+------------------|
| *Pas HbA* | * Pas HbA* | * pas d’HbA* |
| HbF | Pas d’HbF | HbF et HbS|
| microcytose | microcytose | VGM normal |
| polyglobulie | polyglobulie | GR normaux |
** Dépistage prénatal
Si 2 parents originires de pays à risques