#+title: FRMX et ses syndromes
#+author: Pr Verloes
#+date:<2022-06-30 Thu>
Historiquement, caryotype dans culture particulière (pauvre acide folique)
* /FMR1/
renommé FXMR1
2 mécanismes :
- 99%: expansion de triplets CGG  dans al partie non transcrite du 1er exon
- 1% mutation pontuelle LOF
- Normal= triplets CGG en 5’ entre 6 et 44 , stable,
- Intermédiaire 45-54 : probabilité d’une expansion de triplet, peu instable
- pré-mutation 55-200 : devient instable à chaque méiose, allongement surtout, accumulation ARNm dans le noyau -> toxicité
- mutation complète > 200: 2nd mécanisme = inactivation du gènes (pas de protéine, ->perte de fonction )
* X fragile
Forme la plus commune de retard mental monogénique
Filles : tout est possible
Garçon : retard modéré (QI 40-60), timidité et hyperkinésie
Génotype-phénytope
- hommes :
  - pré-muté : QI normal,
  - muté = 99% retard mental, mutation complète non transmise !
- femmes
  - mutée : 4/4 trouble apprentissage, 1/10 retard comparable hommes
  - prémuté: FXTAS rarement, ménopause préma
Prémuté risque neurodégénératif
!! Pas de passage normal -> muté sur 1 génération !!
** Clinique chez garçon
Pas facile en pratique quotidenne
Surtout
- grosse tḙte, grande taille
- macro-orchidie
- dysmorphie
  Rarement autre chose : scoliose, prolapsus mitral, dilatation aortique
  Epilepsie pas très fréquente,pas très sévère
  Parfois obésité (pouvant ḙtre très sévère -> on a pensé à un "pseudo-Prader-will")
** Dysmorphie
Reconnaissable mais pas variment dysmorphique
- visage allongé
Y penser surtout sur comportement+++
** Neurodev
QI diminue avec le temps
Petite retard de marche, retard de langage
trouble du comportement plut˰t que psy 75%
- déficite attentionnel +++
- "pseudo-autistique": évitement du regard
- 30% TSA
* FXTAS
Majeur :
- troubles moteurs (interrogatoire: demander si "Parkinson") : tremblement intention, ataxie cérébelleuse
- IRM cérébrale particulière : leucopathie sous-tentorellie
- IOP 20%
  Plus la prématation est large, plus le risque de FXTAS est important
  Pénétrance augement avec l’˰age
* Diagnostic moléculaire
cytogénétique abandonné
Non vu en NGS car séquence de triplet plus longue que amplicon
Classique
- longeur par PCR
- Enzyme de restriction (sensible méthylation): différentre entre allèle méthylé et non méthylé
Défaut : technique particulière, difficulté séparer mutation longue et courte
Nouvelle technique : triplet-primed PCR = plusieurs amorces sur le gène avec PCR standard -> donne longeur standard
NB: long-range pourra peut-ḙtre éviter cette technique
* DPN
Méthylatiton allèle grande taille n’appara˰it pas à la conception... -> on regarde seulement la longeur de l’expansion
Peut ḙtre compliqué si taille limite..
Indication difficile
- fille mutée : on n’est pas dans le cas d’une "particulière gravité"
- si prémuté: peut-ḙtre maladie neurodégénérative à 50 ans...
* Autres malaides à répététion
Exon : mutation très contrainte -> amplification plus courtesa
En intronique, peut ḙtre plus grand
Plupart son neuro
* Mécanisme
** Pourquoi expansion ?
Mécanisme probable
possibité que l’ADN s’organise en boucle sur lui-meme avec allongement pendant la transcription -> possibilité de réduction ou amplification
** Pourquoi 2 formes?
Ssytème de protection : identifie les ARN en forme 3D anormale -> arrḙt transcripton
Ne fonctionen pas pour prémutié
** R˰ole protéine
Ubiquitaire
Synthétisé dans Cytoplasme
Peut se lier à des ARNm
2 fonctions
- r˰ole de cargo: dans le noyau, se lie à des ARNm, ressort du noyau, décharge ARN près terminaisons synapses
- en paralèle, empḙche la traduction
Synapses glutamate: 2 familles récepteurs
- classique (flux d’ions)
  - NMDA
  - AMPA
- déclenche activation voie RAS
  Auto-amplification des récepteurs
  En cas d’Xfra : perturbe équilibre entre les récepteurs
  - -> neurones deviennent plus résistant aux flux
  - trop de synpases qui fonctionnent mal
* Traitement
Difficile de mesure l’efficacité