#+title: Maladies
#+OPTIONS: toc:1
* TODO 17q12 del
* 47XXX
X le plus souvent maternelle
1/1000
forte proportion asympto
- taille plus grande
- fertilité le plus souvent normale mais plus d’IOP (3% des IOP)
- basse QI ? remise en question sur anciennes études
* 47XYY
1/1000
Phénotype normal
- grande taille
- généralement fertile mais infertilité un peu augmenté
- pas de DI
* TODO Achondroplasie
* Amyotrophie spinale infantile
2e maladie neuromusc la plus fréquente
1/6000 - 1/10 000 dans le monde
Dégénerscence des motoneurones de la corne antérieure de la moelle
5 types selon âge de début :
- 0 (60%) = anténatal, décès premier jours de vie
- 4 = début après 18 ans, station assise + marche acquises mais perte de la marche
** Clinique
*** Anténatal
Hypotonie majeure, pas de mobilité, arthrogrypose 4 membres, détresse respiratoire
*** Nourisson, jeune enfant = plus caractéristique
- *hypotonie axiale* majeure + déficit moteur 4 membre prédominante MI ->_attitue en "batriacien"
- balancement thoraco-abdominal (respect diaphragme)
- pas de réflexes
- *fasciculation de la langue* (à chercher !)
- mais *éveil normal*
Évolution : arrêt de tout progrès moteur
*** Adulte = plus trompeur
Déficit ceinteure prédominant MI, ROT possiblement conservées
*** Analyses
Géntiqiue peut être fait d’emblée (EMG non nécessaire)
Si EMG fait: très évocateur
Si CPK: normale ou 2-5x normale
Absence de délétion homozygote SMN1 : doser CPKG, EMG
*** Exclure si
- atteinte congnitive
- neurosensoreille
- faciale
- oculormotrice etxrinsèque
DD:
- épilepsie myoclonique : ASAH1distale
- atrophie pontocérébelleuse :VRK1, cDG
- paralysie du diaphragme
- Charcot-Marie-Tooth spinaux
** Moléculaire
*** Diagnostic
**** Délétion homozygote
ACRS
création d’un site de restriction artificiel sur SMN2 uniquement + 1 site en intronique
-> l’enzmye va donc couper 2 fragments de taille différente pour SMN1 et SMN2
-> PCR + digestion : 2 bandes si normal (1 bande = deletion)
**** Quantification (det hmz ou htz SMN1)
MLPA, QMPSF
*** CAT
del homozyote -> si nég et clinique + CPK + EMG -> labo de référence pour del hétérozygote : si oui, on va chercher la mutation ponctuelle. Si non trouvée, revoir la clinique
*** DPN : 2 méthodes
- direct : mutation
- indirect : marqueurs microsatellite -> ségrégation des chromosomes
**** Immobilisme foetal du 3e trimestre
Si 1 signe supplémentaire (hydramnios, hyperclarté nucale avec caryo normale, rétraction articulaire, malfo cardiaque): recherche del htz SMN1 chez 2 parents
*** Locus sMA
- 5b11-q13
- Élément dupliqué et inversé de 500kb pendant l’évolution
- 95% = inactivation homozygote SMN1
- 5% = délétion hétérozygote + mutation intragénique sur second allèle
- SMN2: 10% population générale a une délétion homozygote sans phénotype
SMN1 et SMN2 très très homologue: différence en +6 exon 7 -> rôle dans l’épissage de cet exon
SMN2: saut d’exon 7 la plupart des cas -> protéine SMN rapidement dégradée (petite quantité fonctionnelle)
SMN : complexe Gemin -> Rôle dans l’épissage
*** Expression ubiquitaire
Pas strictement neuromusc: malformation cardiaque, atteinte système neurveur autonome
Hypothèse : altération de l’épissage de quelques ARNm codant pour protéine dans fonctionnement motoneurone/organisation
-> thérapeutique doit corriger expression dans multiples tissus
*** Pourquoi plusieurs types ?
Plus la quantité de gènes SMN2 est importante, plus il y a de protéine donc moins la maladie est sévère
- 0xSMN1 - 1xSMN2 (allle 1) //
0xSMN1 - 1xSMN2 (allèle 2) = type I (grave)
- 0xSMN1 - 1xSMN2 //
2xSMN1 - 1xSMN2= type II
- 0xSMN1 - 2xSMN2 //
0xSMN1 - 2xSMN2= type III (conversion SMN1 ->_SMN2)
Autres gènes modificateurs :
- femmes asymptomatiques avec délétion homozygote SMN1
- phénotype variable en sévérité dans fratrie
*** Thérapeutique
Rétention d’exone -> Nusinersen (Spinraza) = oligonuclétoide antisens
- AMM pour les types 1 et 2
- injection x2 à 15j pour +1m puis tous les 4 mois
- résultats = progrès moteur (201 8)
- efficacité moitié enfant (échelle neuro)
- décès/ventilation permanente : 39% des 80 avec médic contre 68% des 41 a
** Conseil génétique
Risque résiduel (htz mais 2 copies SMN1) = 10% max !
- mutation ponctuelle
- 2 SMN1 en /cis/ -> non détecté = 4-8=
- délétion /de novo/
Il faut donc confirmer chez le cas index (ou 2 parents si décéds) + étude simultané des 2 conjents
Calcul risque a posterior : théoreme de Bayes
En pop générale, p(htz) = 1/40
$P(hétérozygote sachant qu’on a 2 copies) =
\frac{P(2 copies sachant qu’on est htz) * P(htz)}
{idem + P(2 copies sachant qu’ont est hmz)*P(hmz)}
= \frac{1/10 * 1/40}{idem + 9/10 * 39/40}
- chez une tante : rassure
* Charcot-Marie Tooth 1A :PMP22:
AD = la plus fréquente des CMT
Atrophie progressive des muscles distaux ->_trouble de la marche et équilibre
pieds creux
évolution lente (< 5% auront besoin d’un fauteuil roulant)
98% ont une dup de 1.4MB dans 17p11.2
De novo 1/3
Surexpression du gènes -> démyélinisation
* Déficience intellectuelle
- Plupart = cause génétique unique (CNV, chromosome, SNP, indel)
- > 800 gènes validés: plusieurs listes
- Radboud university : 1025 (non annotés)
- SysID : 1811 dont candidats (annotés)
- PanelApp : 1910 dont candidats
** Bilan
Pour le pédiatre :
#+caption: Copyright Elsevier 2013. Source :https://pap-pediatrie.fr/douleur-neuro/diagnostic-etiologique-dune-deficience-intellectuelle
[[file:img/retard-psychomot.png]]
** ACPA :
10-15% diag si DI isolée
Exemple
- [[Deletion 1p36]]
- del4p [[Syndrome du cri du chat]]
- del5p [[Syndrome de Wolf-Hirschhorn]]
- del7q11 [[Syndrome de Williams-Burren]]
- del11p13 [[Syndrome WAGRO]]
- del17p12 [[Syndrome de Smith-Magenis]]
- del16p13 [[Syndrome de Smith-Magenis]]
- del22q11 [[Microduplication 22q11.2]]
- del22q13 [[Syndrome de Phelan McDermid]]
Rendement diagnostique 10-15 %
** NGS
- Nb gènes impactet code proténie pour synapse
- Rendement 50-70%
- Panel "DI44" = provisoire ->_attente résultat étude Diseq
- Defiscience
- Étude défidiag : XFRA+ACPA+DI44 vs genome et exome
** DI liée à l’X
Spectre entre syndromique et non-syndromique
Ex:
- [[Syndrome de Coffin-Lowry]]
- /UPF3B/ : code pour NMD -> DI (syndromique ou non)
110 gènes confirmés + 30 candidats
*** Filles ?
- Asympto/légèrement atteinte/autant que les garçons
- Inactivation de l’X dans le sang non toujours corrélés !
- Gènes à manifestation féminine (ex: /PCDH19/), spécifiquement féminin (/DDX3X/ : probablement non viable chez garçon)
*** DDX3X = DI féminine fréquente sur l’X
- DI
- Hypotonie
- Mouvements anormaux (dyskinésie)
- Microcéphalie
- troubles du comportement
- visage long, pointe du nez bulbeuse
Centaines de mutations décrites
** DI autosomique récessive
Formes métaboliques: déficit enzymatique (carence / accumulation dérivé toxique)
- métabolisme des acides aminées (phénylcétonurie)
- lysosomales (Farber)
- enérgétique (déficite pyruvate)
- peroxysomale (Zellweger)
- glycosylation (CGD)
Syndromique avec parfois DI : ex [[Syndrome de Barder-Biedl]]
Ex: [[Syndrome Beaulieu-Boycott-Innes]]
** DI autosomique dominate = plus fréquente
Ex:
- Syndrome de Pitt-Hopkins
- DYRK1A = DI
- microcéphalie
- dysmorphie: énophtalmie, micrognathie
- épilepsie
- absence de langage
- traits autistiques
- difficultés d’alimentation
** Mécanisme moléculaire
- Synapse: Nombreuses protéines mutées en post-synaptique
- réorganisation du cytosquelette (plutôt logique)
- processus plus généraux : facteurs de transcription, remodelage de la chromatine, métablisme ARN messager
-> certains sont exprimés dans tous les tissus !
** Notes
Chevauchement génétique avec TSA, épilepsie
* Deletion 1p36
DI modérée/sévère
Enophtalmie
Sourcils horizontaux
Syndrome de West
#+caption: Source: Jordan et al 2015
[[file:img/del1p36.png]]
* Deletion 1qter
** Clinique
- Microcéphalie
- hypotrophie
- Dysmorphie faciale
#+caption: van bon 2008
[[file:img/1qter.png]]
- Triogonocéphaile
- DI constante et sévère
- épilépsie 68%
- atrophie corticale, agénésie corps calleux
- anomalies vertébrales, génito-urinaires
- CIV
** Génétique
Génotype-phénotype
- AKT3 = microcéphalie
- ZNF238 = agénésie corps calleaux
- C1ORF199 = épi
* Délétion 2qter
** Clinique
- Dysmorphie
#+caption: Leroy et al 2013
[[file:img/2qter-dysmorpho.png]]
- DI
- Obésité
- Hypotonie
- Brachymétacarpie
- Brachdactylie
#+caption: 4e surtout et 2,3,4 en P9 (Leroy et al 2013)
[[file:img/2qter-bones.png]]
* Dysgonomosomie
- chrY = 53MB 1.7% gènes 50 gènes
initialement homologue à l’X puis évolution : divergence suite à des anomalies de structures répétées -> plus d’appariement possible donc perte de matériel
- chrX = taille 160Mb 5% génome 1000 gènes
** Régions pseudo-autosomique
- régions homologues due à la origine commune
- PAR1 et 2 aux extrémités du chrX et Y
- cross over possible
PAR1 = 3Mb 24 gènes
PAR2 = 300kbp 5 gènes
Y : ont des homologue fonctionnels sur l’X en dehors des régions PAR
15 gènes n’en ont pas (spermatogènes)
-> majorité du X est spécifique
** Anomalies de nombres
Le plus souvent de décovuerte fortuite ou pendant un bilan d’infertilité
- moins de gènes sur Y
- inactivation
XXX ou YY: retentissement très lèger
Nombreaux X ou Y : conséquences plus sévère
Pas de X = non viable
-[[*47XYY][ 47XYY]]
-[[*47XXX][ 47XXX]]
[[*Syndrome de Klinefelter][- Syndrome de Klinefelter]]
- [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]]
** Polygonomosomie
48 ou 49 chromosome
Phénotype plus sévre : polymalfo + DI
Plus il y a de X, plus le tabelau est sévère
** IMG
* Dysplasie campomyélique :SOX9:
AD
** Clinique
- incurvation os long
- dysplasie squelettique : scoliose, doigts court, anomalies du bassin et thorax, 11 paires de côtes
- dysmorphie faciale, fente palatine
- maformations cardiaques, rénales, cérébrales
- réversion sexuelle
Inc
* FG syndrome :MED12:
Lié à l’X
Médiator
** Clinique
- DI
- Dysmorphie
- pouces/hallux large
- +/- anomalie corps calleux, surdité
[[./img/syndrome-fg.png]]
* Hémochromatose
** Physiopathologie
Circuit quasi-fermé : la destruction des globus rouges par les macrophages recycle le fer. Peu de pertes, peu d’apport
Régulation au niveau de l’intestin car pas de mécanisme d’excrétion (hormis desquamation ) !
Hepcidine = peptite synthétisée dans le foie qui est le régulateur principal pour fer
- bloque absorption intestinale
- bloque relargage du stockage du fer (foie)
-> peu d’hepicidine = surcharge en fer
** Clinique
Accumulation fer dans cellules parenchymateuses :
- foie+++ -> cirrhose
, coe)
- coeur -> cardiomyopathie
- glandes endocrine -> diabète
- peau -> mélanodermie
- articulations -> arthralgie
Évolution : phase biologique -> clinique
Ttt: saignée tôt -> espérance de vie normale
** Génétique
Multigénique
*** HFE
- Homozygotie p.[Cys282Tyr] prédominant mais expression variable
- p.[Cys282Tyr] [His63Asp] = facteur de risque
** Autres
| | Juvénile | intermédiaire | adulte |
| Diag | précoce | | tardif |
| | sévère | moins sévère | modéré |
| | HJV/HAMP | TRF2 | HFE, SLC40A1 |
| | AR | AR | AR ou AD |
NB: SLC40A1 : 2 phénotype selon le mécanisme (perte de fonction = ferroportini disease, gain = hémochromatose type 4)
** Avertisemente
Multifactoriel:
- protecteur = variant fréquents, CYBRD1
- agravant = homme (testostérone), alcool, variant rare, HAMP/HJV, fréquents
* TODO Hypercroissance segmentaire
- PTEN hamartoma tumour syndrome
- PIK3CA related overgrowth spectrum
* Hypomélanose d’Ito
Hypopigmentation selon les lignes de Blaschko
- + atteinte cérébrale et épilepsie
- hyperpigmentation possible
- Souvent hémihypertrophy et a
** Génétique
- Plutôt mosaïque somatique (nombreuse anomalies chromosomiques rapportées)
- MTOR: cerveau, sang, frottis buccal
- Variants patho germline MTRO aussi rapportés dans syndrome SMith-Kingsmore : DI, macrocéphalie, ventriculomégalie, épilepsie, dysmorphie faciale (hypoplasie étage moyen de la face, hypertélorisme, ensellure nasale, FP en bas et dehors, lèvre supérieure fine, philtrum plat)
* Incontentia pigmenti :IKBG:
- génodermatose affectant la peau, les dents, les yeux et le système nerveux central
- «incontinence pigmentaire» = dépôts dermique de mélanine
- atteinte dermatologiuqe typique
- diagnostic clinique dans la majorité
- létale chez foetus masculin en général
** Clinique
Stades
1. vésiculo-pustuleux, acral et linéaire = première sesmaines de vie -> 18 mois
2. Verruqeux : premiers mois
3. Hyperpigmentation
4. Hypopigmentation, alopécie
*** Phanère, oculaire
Phanères :
- alopécie, cheveux fins, épars, parfois laineuse sourcis fins, épairs.
- ongles striés
Oculaire
- vasculaire rétinine périphérique (**risque de cécité**) décollement possible
- vasculaire maculaire
- cornea verticillata (évocatrice)
- hyper/hypopigmentation de l’epithelium pigmentaire rétinien(évocatrice)
*** Dentaire
Critère majeur
- anomalise de la couronne (70%)
- agénésies multiples (90% en denture permanente)
- fente labio-palatineo
img santamaria2016
*** SNC
Néonatal : **convulsion** avec complications
- risque épilepsie partielle
- cognitif
- déficit moteur (hémi/para/tétraparésie) 15-30%
- parfois **létales**
Cognitif : variable : DI sévère -> troubles des apprentissages
** Pathophysiology (2002)/histologie
1. Inflammation, infiltration éosinophile -> bulles spongiotique éosinophiles
2. -> épiderme acanthosiuqe, hyperkératosique
3. ? -> dépôts dermiques de mélanine
4. cicatrisation dermique post-inflammatoire
** Pronostic
Atteinte neuro, ophtalmo précoce = le conditiennent.
Sinon, développement physique et cognitif normal dans la majorité
** Génétique : diagnostic
IMG
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ddg.14638
- mutation familiale 10-25%, > 50% de novo
- gène IKBG (Inhibitor Of Nuclear Factor Kappa B Kinase Subunit Gamma)
- hommes : plusieurs cas décrit
- X supplémentaire
- mosaïcisme somatique
- mutation particulière IKBKG
** IKBG
** Source
- PNDS
- Genereviews
- Santa-Maria FD, Mariath LM, Poziomczyk CS, et al. Dental anomalies in 14 patients with IP: clinical and radiological analysis and review. Clin Oral Investig. 2017;21(5):1845-1852. doi:10.1007/s00784-016-1977-y
* Infertilité
- 1 an de rapports sexuels non protégés sans concevoir
- dégradation progressive et importante de la fertilité (homme + animal) -> modification environmentales
- génétique = 50%
- 1 couple sur 8
** Bilan
- Examen clinique (pilosité, varicocèle)
- Bio : LH, FSH, AMH
- homme : spermogramme
- écho pelvienne
- Bilan génétique selon la clinique++ (nb causes génétiques) -> importance du phénotype
** Masculine
*** Spermatogènes
74 jours:
1. multiplocation mitose des cellules
2. méiose (réduction matériel génétique)
3. différentiation (compaction chromatine, formation achrosome, flagelle)
NB: flagelle ressemble structurellement à des cils
Contrôlé par 2000 gènes
*** quantitatif : oligozoospermie (< 1million/mL), azoospermie
**** Azoospermie obstructive
- /CFTR/: atrésie canaux déférents (98% des muco) -> mutation dans 80%
- mutation mineure + sévère = atrésie seule
- mutation plus sévère : muco
variant 5T = 5% pop générale mais x10 si agénésie canaux déférents. Saut d’exon possible
- /ADGRG2/ : stase du canaux déférent. 1% des azoospermie obstructive
**** Défaut de production
***** chromosomique :5-7% des patients infertiles
1. Nombre :
- [[*Syndrome de Klinefelter][Syndrome de Klinefelter]] = cause génétique la plus fréquente
Spermatogènes résiduelle (50% biopsie positive)
augmentation de taux d’aneuploide (T12)
- 47XYY
- marqueurs surnuméraires
2. Structure
- Translocation robertsonnienne : 2% des hommes infertiles. -> trivalent (chr 13, chr1, t(13, t14))
[[file:img/trivalent.png]]
80 des spermatozoide auront un contenu équilibré
[[file:img/trivalent-segreg.png]]
Autres :
- excès nullosomique (13,14,15,22) -> risque disomie maternelle
- risque de gamètes disomique sur le 21 -> risque de trisomie
- transloc réciproques : majorité ont un contenu déséquilibré
- inversion péri (continte le centromère) : proportion variable de gamèter déséquilibér
paracentrique : rarement gamiètre déséquilibre (ne franchissent pas la méiose)
- complexe : >= 2 chr et >=3 chr : blocacge sévère spermatogenèse
ex: chrY isodicentrique, anneau
- chrX et bras court du Y : transposition SRY sur X (1%)
***** microdeletion du Y
- récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté
AZFA = rare, absence de Sertoli seul
AZFB = arrêt en méiose
AZFC = variable
Attentio, biopsie contre-indiquée si AZF a ou b
Mécanirme NAHR intra-chromosomique favorisé par séquences répétées (mais composition différentes selon les régions AZF)
- courtes AZFA -> se recombine moins souent
- Deletion partielle AZFc (gr/gr) par densité éléments répétés
forte prévalence en population générale (2%)
-> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie
***** Hypogonadisme hypogonadotrope (centrale)
- Retard pubertaire, anosmie
- Testostérone effondrée, FSH et LH diminué
Affect dev hypophysaire
Défaut moléculaire -> déficit foncionnel
Plus connu : syndrome de Kallmann
- anomalie migration neurone à GnRH
5 gènes 30%
***** Tous les gènes affectant la spermatogenèse
Ex: TEX11 = 2% des azoospermies
perte protéine ->_défaut d’appariement et arrêt du cross-over
On trouve souvent des gènes impliqués en onco
NB: Défaut moléculaire entrainant un blocage méiotique = mauvais pronostic pour biopsie testiculaire
*** qualitatif
**** asthénozoospermie (mobilité)
- peu de cause génétiques connues
- code canaux ionoiques, dyskinésie ciliaire primitive (syndromique)
**** tératozoospermie (forme)
Nb cause génétiques, cliniquement pertinentes
***** spermatozoide macrocéphales
tête x3, plusieurs flagelles, + oligo-asthénozoospermie
/AURKC/: kinase à expression spermatozoide
- perte de la prot -> blocage pré-méiotique -> CI absolue à ISCI
- 80% spermm. macrocphalie
- surtout 2 mutation récerrence
***** Globolzoospermie
- petite tête ronde s
- /DPY19L2/: deletion par NHR sur régions encadrant le gène
- absence -> déstabilitation jonction acropaxome et membrane nucléaire
- 80% des patients -> on recherche d’abord la délétion
- défaut condensation chromatine et fragment ADN
- défaut épigénétique impactant le développement de l’embryon -> ICSI à discuter
***** Anomalies flagellaire (MMAF)
- courts, enroulés, diamètre irréguliers -> défaut de mobilité
- 19 gènes : 3 sortes de protéines
- péri-axomeme
- transport intraflagellaire
- axomeme
- très grande hétérogénéité génétique -> exome/panel
- 40% des cas sont diagnostiqué
***** Spermatozoïdes décapités
/SUN5/ = 50% des patients
- protéine indispensable du centrosome à la membrane nucléaire
ICSI avec tête seule ?
**** échec d’activation ovocytaire
- Pas de défaut morphologie ou quantité
- /PLCZ1/
** En résumé
| Non Obstructive | Karyotype + Y microdeletion |
| Azoospermia | Others ?: Based on histology (TEX11, SPINK2 ?) |
| | TESE (testicular sperm extraction) ? |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Obstructive | Diagnostic CFTR, if neg ADGRG2 (Toulouse) |
| Azoospermia | Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Asthenozoospermia | First-line diagnostic ? Research in Grenoble |
| | No counter-indication to ICSI |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Macrozoospermia | Diagnostic AURKC (Grenoble) |
| | Sperm are tetraploid, no treatment possible |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Globozoospermia | Diagnostic DPY19L2 (Grenoble) |
| | ICSI is possible. Is it safe ? |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagellar defects | Diagnostic DNAH1, CFAP43 and CFAP44 (Grenoble) |
| | No counter-indication to ICSI |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagelles isolés | Diagnostic SUN5 |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| | Diagnostic PLCZ1 possible (Grenoble) |
| Oocyte activation failure | ICSI with OA or PLCZeta injection is possible |
** Féminin
Ovogonése : mitose puis méose (2n -> n puis 2n avec fécondation)
IOP et FCS seuls ici
*** IOP
- Pas de règle >_6 mois, âge <_40 ans et FSH > 20UI/L 2 fois
- aménorrhée primaire/secondaire suite à des cycles réguliers le plus souvent
Origines
- Déplétion stock follicule prmaires
- blocage maturation follicule
- apoptose accélérée (Turner, FMR1 )
**** Types
***** Le plus souvent anomalies chromosomiques
- X dans 10-13%
- [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]] : ovaire remplacé par des bandelettes fibreuse, probablement par haploinsuffisance de gènes échappant à l’inactivation nde l’X
- Triple X : 3% des IOP
- transloc t(X, autosome): effet de position/interruption de gènes critique -> risque pour la descendance
- prémutation FMR1: production anarchique d’ARN m qui vont s’accumuler dans les cellules : dans les ovocytes, destruction prématurées
- 1/3 des femmes prémutée auront une IOP
***** Nb causes monogénique : 50 gènes confirmés avec grande hétérogénéité (panel/exome ?)
- autosome ou X
- isolé ou syndromique
Function : div cellulaire reparation adna, méiose, folliculogènes
ex: NOBOX, GDF9 (mutation = bloque maturation ovocytaire)
FOXL1: syndromique BPES (ophtalmo)
CNV régulièrement retrouvé
*** FCS à répététion
\ge 3 FCS
Caryo : anomalies équilibrées, déséquilibrées, nb de gosomoiques
Cause géniquses sur orientation clinique
*** En résumé
IOP: Caryo, FISH, prémut FMR1A +/- ACPA, panel/ génome
FCS: caryo + FISH sur X
* Marfan
- fragilité du tissu de soutien
- AD
** Critères diagnostiques
Pas d’atcd familiaux
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2) et
- ectopie du cristallin
- ou mutation /FBN1/
- ou score systémique \ge 7
- ou : ectopie du cristallin et mutation FBN1 associée à une dilatation aortique
ATCD familiaux au 1er degré
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2 si \ge 20 ans, \ge 3 sinon) et
- ou ectopie du cristallin
- ou score systémique \ge 7
Score systémique
| Signe du poignet *et* pouce | 3 |
| Signe du poignet *ou* pouce | 1 |
| Pectus carinatum | 2 |
| Pectus excavatum / asymétrie thoracique | 1 |
| déformation arrière-pied | 2 |
| pieds plats | 1 |
| pneumothorax | 2 |
| ectasie durale | 2 |
| protrusion acétabulaire | 2 |
| segemnt sup/inf < 0.86 *et* envergure/taille > 1.05 | 1 |
| scoliose/cyphose thoraco-lombaire | 1 |
| extension coudes > 170° | 1 |
| \ge 3 signes cranio-faciaux | 1 |
| vergetures | 1 |
| myopie | 1 |
| proalpsus de la valve mitrale | 1 |
[[file:img/marfan-acetabulum.png]]
[[file:img/marfan-arachnodactylie.png]]
[[file:img/marfan-carinatum.png]]
[[file:img/marfan-excavatum.png]]
[[file:img/marfan-pouce.png]]
*** Signes cranio-faciaux :
- fente palpépbrales vers le bas
- hypoplasie malaire
- microrétrognathie
- palais ogival
- dents chevauchantes
- visage long et étroit avec énophtalmie
*** Luxation du cristallin
visable à l’exam direct seulement à partir du stade 3 ou 4
[[file:img/marfan-cristallin.png]]
68% de ces luxations sont dans le cadre d’un marfan
*** Ectasie lombo-sacrée
- Élargissement canal rachidient L5
- amincissement pédicules et lames vertébrales
[[file:img/marfan-ectasie.png]]
** Moléculaire
/FBN1/ :
- 45 exons
- pas de hotspot
- mutation ponctuelles, privées
Types de mutations
- faux-sens : formes néonatale ou incomplète
- altérant de cadre de lectures (protéine tronquée)
- site d’épissage : souvent dans phénotypes sévère (monomères raccourcis de fibrilline)
*** Forme néonatale
- plus sévère, plus précoce
- Exons 24-32
** Apparentés
Classification génétique
- composant de la matrice extracellulaire : FBN1, MFAP5, MAT2A
- voie signalisation TGFβ : TGFBR1 et 2, TGFB2 et 2, SMAD2 et 3
- composant de l’appareil contractile des cellules musculaires lisses : ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1
Formes syndromiques
- Loeys-Dietz
- anrévrisme de l’arthrose, tortuosité artérieelle
- dysfunction musculaire
- Marfan néonatal
- Marfan
Non syndromique
- anévrysme aortiques thoraciques familiaux
- dissections aortiques familiales
** Grossesse
Complication: cardiovasucailer (fragilité), obstétricale (squelete, hypotonie des tissus -> préma)
DPN si mutation familiale
** Prise en charge
Quelque soit la mutation : limitation des sports, β-bloquant, surveillance échocardio annuelle
* Microdélétion 22q11.2
** Clinique
Principal
- Cardiopathies 40-75%: surtout conotroncale (CIV, Fallot, atrésie pulmonaire)
- palais 70% : FP 11%, incompétence vélo-pharyngée 30% -> nasonnement
- hypocalcémie néonatale 50%
- difficultés d’apprentissage/retard psychomot 95% : retard de langage surtout 90%, DI 45%
- dysmorphie
Dysmorphie (peu évident naissance)
- visage allongé, effacement relief des pomettes
- racine du nez large avec un nez/gros/bulbeux
- FP étroite, en haut et dehors
- oreilles petits, rondes avec *lobules hypoplasiques*
- bouche étroite
#+caption: Habel et al 2014
[[file:img/22q11.png]]
*** Autre
- Trouble digestif (dysphagie, reflux)
- aplasie/hypoplasie thymus /praathyriodie -> déficit immunitaire
- mmalades autommiunes
- Hypotonie enfance
- scoliose 45%, polydactylie, varus équin
- TSA, risque de schizophrénique
- malformation rénale 35%
- difficulté d’alimentation
- anomalies dentaires 40% (carie, émail)
- Ophtalmo
- déficit auditif
- génito-urinaire (agénésie rénale)
- déficit hormone croissance
*** Expliqué par anomalie appareil pharyngés (embyro)
[[file:img/22q11-physio.png]]
** Y penser en anténatal
absence de thymus +
- Malfo cardiaque conotroncale
- ou FP ou FLP
Ou agénésie rénale unilatérale
** Diagnostic
- CGH ou
- FISH avec sonde spécéfique (TBX1 dans 90%)
** Diagnostic différentiel
- séquence de Pierre-rRobin
- syndrome alagille
- CHARGE
- délétion 11p et 15q24 (mais vu en CGH)
** Génétique
4 LCRs : favorise les NAHR.
- reste = délétion proximale LCR A et B ou A et C
- 85% patients deletion 3Mb htz entre LCR A et D (90% des gènes ont une expression cérébrale)
- rarement distale : pénétrance moins importante
Hérité 10% en AD -> étudier les parents
Soit sondes FISH ou sondes MLPA
! ces dernières permettent de diagnostiquer les délétions distales B-D !
[[file:img/22q11-lcr.png]]
* Microduplication 22q11.2
** Clinique
- Plus modéré, très variable
- Trouble des apprentissage 97%
- Retard de développement psychomoteur 67%
- Retard de croissance 63%
- +/- hypotonie 43%, malfo (cardiaque, FLP)
* Microduplication 7q11.23
** Clinique
Tout n’est pas en miroire par rapport à [[*Syndrome de Williams-Burren][Syndrome de Williams-Burren]]
- Retard de langage +/- DI
- Traits autistique
- Fréquemment héritée
- souvent troubles du comportement, attentio, agressivité
*** Dysmorphie
[[file:img/microdup-7q11.png]]
- Grand front
- sourcils droits
- lèvres upérieures fines
- Philtrum court
- nez large et long
- Rarement dilatation aortique
* Monosomie 1p36
- Remaniement subtélomérique le plus fréquent
** Clinique
Dysmorphie :
- *enophtalmie + sourcils horizontaux*
- microcéphalie 60%
- nez plat 70%
- fontanelle antérieure large 85%
- oreilles dysplasiques
#+caption: Gajecka et al 2007
[[file:img/monosomy1p36.png]]
- DI constante
- Hypotonie 87%
- Dysphasie 72%
- difficulté alimentaires
- +/- épilepsie, cardiopathie
- surdité 82%
** Génétique
- Type et taille variable (1.5 à 10Mb)
- hypothèse = effet de position
- Pas de corélation génotype-phénotype
* TODO Monosomie X
* Mucopolysaccharidose type VI
Anomalies épiphysaires et métaphysaire humérales supérieures
Remaniement épi/métaphyses des hanches
Surveillance cardiaque, opthalmo, ORL, respo, orthopédituqe
TTT: enzymothérapie substitutive
* Mutation somatiques de PIK3CA
** Macrodactylies de type 1
- 1/100000 naissances
- Atteinte d’un territoire nerveux avec
- hypertrophie du tissu adipeux et hypercroissance osseuse
- Histologie : nerf élargi et allongé
- Pas de cas de dégénérescence
[[file:img/macrodactylie-1.png]]
** Hyperplasie fibro-adipeuse
- Hypertrophie segmentaire progressive du tissu sous cutané musculaire et adipeux avec hypercroissance osseuse
- Signes associés :
- malformations vasculaires,
- naevi, polydactylie, kystes testiculaires ou épididymaux, hydrocèle
#+caption: Lindhurst et al 2012
[[file:img/pik3ca-adipeux.png]]
** PROS = syndromes hypertrophiques sans malformation cérébrale
- CLOVES = « Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular
malformations, Epidermal nevi, Scoliosis/Skeletal/Spinal anomalies »
- dominé par l’hypertrophie segmentaire (focale ou plurifocale).
- Klippel-Trenaunay (KTS) : dominé par les malformations vasculaires, souvent au premier plan, s’associent à une hypertrophie des tissus mous et du tissu osseux, et intéressent un membre, le plus souvent le membre inférieur.
- MCAP = Megalencephaly - CApillary- malformation -
Polymicrogyria
- tableau est dominé par une hypertrophie cérébrale
(mégalencéphalie)
** TODO MCAP : Megalencephaly-Capillary malformationPolymicrogyria
https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-10/synthese_mg_syndrome_mcap.pdf
1. MCAP = Megalencephaly - CApillary malformation -
Polymicrogyria si le tableau est dominé par une hypertrophie cérébrale
(mégalencéphalie) ;
2. CLOVES = « Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular
malformations, Epidermal nevi, Scoliosis/Skeletal/Spinal anomalies » si le tableau est
dominé par une hypertrophie segmentaire (focale ou plurifocale) ;
3. Klippel-Trenaunay = lorsque les malformations vasculaires, souvent
au premier plan, s’associent à une hypertrophie des tissus mous et du tissu osseux, et
intéressent un membre, le plus souvent un membre inférieur.
** TODO HMEG
** TODO KTS
** [[*Syndrome CLOVES][Syndrome CLOVES]]
* TODO Myotonie de Steinert
* Neurofibromatose
** NF1 et NF2 s’oppose
| | NF1 | NF2 |
|-----------+-----------------+--------------|
| Fréq | 1/3 000 | 1/30 000 |
| gènes | NF1 17q11.2 | NF2 22q12.2 |
| protéine | : neurfibromine | schwannomine |
| espérance | 67 ans | 35 ans |
| signes | cutanées | neuro |
** NF1
*** Diagnostics
2 critères parmis
- 6 tache café-au-lait (> 5mm chez l’enfant, 1.5cm chez l’adulte)
- lentigines axillaire/inguinales
- 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme
- gliome des voies optiques
- 2 nodules de Lisch [utiliser lampe à fente]
- dysplasie sphénoïde ou anomalies os long
- parent 1er degré
[[file:img/nf1-café.png]]
[[file:img/nf1-lentigine.png]]
[[file:img/nf1-lisch.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-cutane.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-plexiforme.png]]
#+caption: Gliome des voies optiques
[[file:img/nf1-gliome.png]]
*** Autres signes
Objets brillants non identifiés à l’IRM (OBNI)
#+caption: Scalloping vertébral (rabotage des corps vertérbraux)
[[file:img/nf1-scalloping.png]]
#+caption: Scoliose
[[file:img/nf1-scoliose.png]]
#+caption: Tibia arqué congénital +/- fracture, pseudarthrose
[[file:img/nf1-tibia-arque.png]]
1 cas sur 2 sporadique
*** Évolution
Pénétrance complètes ~ 8ans
*** Gène NF1
- Très long (350kb)
- Mutation spontanées importantes
- pas de hotspot
*** Génotype/phénotype en cours..
- hypothèse gènes modificateurs : Modifie la pénétrance dans une famille. Non identifié
- existence d’un sous-type avec juste des taches café à lait
- microdel : apparition précoce, morpho type particulier, retard mental
[NB: difficulté d’apprentissage sans DI dans la NF1 normal]
[[file:img/nf1-noonan.png]]
- phénotype à risque de développer des tumeurs : neurofibromes sous-cutanés -> tumeur maligne des gaines nerveuse
(cliniquement cuténé = mou)
- mutation épissage = corrélé tumeurs profondes
-> TEP-scane avec biopsie si hypermétabolisme
**** SPRED1 = phénotype proche nF1 -> syndrome de Lejus
- AD
- 5% des NF1
- Beaucoup moins fréquent
**** Mosaïque/segmentaire
[[file:img/nf1-mosaique.png]]
Localisé = risque de mosaïque germinal faible
*** Nb: NF2
schwannome et taches café-au-lait possibles
[[file:img/nf2-cafe.png]]
[[file:img/nf2-schwannome.png]]
** TTT
Chir, pas de ttt médical
- bevacizumab NF2
- mTOR pour neurofibrome plexiforme précoce = échec
- statine non efficace pour difficulté apprentissage
- antiMEK (selumetinb) pour neurofibrome plexiforme: diminution de volume (2016)
- modèle murin
** Taux mortalité :
- 20-40 ans = tumeur maligne des gaines nerveuses (phénotype à risque)
- cancer sein -> surveillance mammo à partir de 30-35 ans car plus agressif
- vasculopathies
*** Autres
douleurs intense pulpes -> IRM pour tumeur glomique
* Neuropathie héréditaire sensible à la pression :PMP22:
Certains asympto
Perte soudaine de sensibilité non douloureuse, faiblesse musculaire d’un territoire d’un seul nerf
Pieds tombants, faiblesse main/bras
Déclenché trauma minime/compression prolongée de la région
50% récupé en quelques jours/mois mais peut être partielle
Rechutes fréquentes
Rarement paralysie définitive
80% délétion 1.4Mb par NAHR dans 17p11.2
20% mutation ponctuelle, courte délétéion, autre
FISH possible
* Obésité syndromiques
*Obésité syndromique = trouble de neurodeveloppement*
** Penser à la génétique si
IMC > courbes de manière précoce et aggravation rapide + sévère +/-
- hypotonie néonatale
- trouble neuropsy
- troubles comportement alimentaires
- endoc: petite taille, hypogonadisme
- anomalies neurosensoreille
- anomalies dévelppmental
** Examen :
- bio : neutropénie, fonction rénale, diabète axe hypohysaire
- +/- électrorétinogramme si problème de vision
- +/- CS orl si problèment
- RX main, pied, colonne
- écho cardiaque, abdo, rénale, IRM cérébrales
Génétique
- si DI : caryotype, Prader-Willer, X fra, CGH
- si dystrophie rétinienne : recherche syndrome Bardiet-Biedl
** Syndromes
- empreinte génomique: [[Syndrome de Prader-Willi]]
- ciliopathies [[Syndrome de Barder-Biedl]] , [[Syndrome d’Alström]]
- glycosylation : [[Syndrome de Borjeson-Forssman-Lehman]] [[Syndrome de Cohen]] [[Syndrome WAGRO]] [[Syndrome de Smith-Magenis]] [[Syndrome de l’X fragile]]
* Retard statural
4 "tiroirs"
- maladies osseuses constitutionnelles
- syndrome génétique avec petite taille
- anomalies chromosomiques
- maladies métaboliques
Urgence = maladie de surcharge lysosomale
** Étiologies
*** Maladies osseuses constitutionnelles
- [[Syndrome tricho-rhino-phalangien]]
- Certaines autres MOC avec dysmorphie craniofaciale (Binder, [[Séquence de Pierre-Robin]],fontanelle Front, dents) [[Syndrome 3M]]
- [[Achondroplasie]]
- Hypochondroplasie
- Brachydactylies avec petite taille
- Dyschondrostéose
*** Syndrome génétique avec petite taille
[[Syndrome de Cornelia de Lange][Cornelia de Lange]]
[[Syndrome de Rubinstein-Taybi][Rubinstein-Taybi]]
[[Syndrome de Smith-Lemli-Optiz][SLO]]
[[Syndrome de Coffin-Siris][Coffin-Siris]]
[[Syndrome de Wiedemann-Steiner][Wiedemann-Steiner]]
[[Myotonie de Steinert][Steinert]]
[[Syndrome de Kabuki][Kabuki]]
[[Syndrome de Noonan][Noonan]]
[[Syndrome KBG][KBG]]
Floating Harbor
[[Syndrome d’Aarskog][Aarskog]]
[[Syndrome de Silver-Russell][Silver-Russel]]
Nanismes primordiaux
réparation ADN
Pseudohypoparathroïdies
*** Maladies métaboliques
- Maladies de surcharge lysosomale
** Si retard de développement
- MOC: [[Syndrome tricho-rhino-phalangien]]
- Syndrome génétique avec petite taille
[[Syndrome de Cornelia de Lange][Cornelia de Lange]]
[[Syndrome de Rubinstein-Taybi][Rubinstein-Taybi]]
[[Syndrome de Smith-Lemli-Optiz][SLO]]
[[Syndrome de Coffin-Siris][Coffin-Siris]]
[[Syndrome de Wiedemann-Steiner][Wiedemann-Steiner]]
[[Myotonie de Steinert][Steinert]]
[[Syndrome de Kabuki][Kabuki]]
[[Syndrome de Noonan][Noonan]]
[[Syndrome KBG][KBG]]
Floating Harbor
[[Syndrome d’Aarskog][Aarskog]]
[[Syndrome de Silver-Russell][Silver-Russel]]
Nanismes primordiaux
réparation ADN
Pseudohypoparathroïdies
- anomalies chromosomiques
- Maladies de surcharge lysosomale
** Examen clinique
- hépatoslénomégalie
- artiularie : flessum, main en griffe, genou valgum/varum, cyphose/scoliose, cubitus valgus, déformation de Madelung [Syndrome de Leri-Weil]
- PC, envergure, segment proximal court (rhizomélie), médian court (mésolémile)
- main/pied : petite extrémité (acromélie), brachy-dactylie/métacarpies/métatarsie, syndactylie, clinodactylie
- phanères : cheveux clairsemés, hirsutisme,
livedo
- ss
** Si acquisition normales sans trouble orthopépidque
Hypothèses
- petite taille familiale isolée
- MOC: TRP, dyschondrosteose SHOX, hypochondroplasie, petite taille et brachy
- Noonan, KBG, Silver-Russel, Floating, Aarskog
- Chromosome
- Surcharge
Bilan:
- RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
- +/- caryo pour Turner
- bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH
- +/- bilan métabo (CAA CAO Lactates Pyruvates, mucopolysaccharides urinaires)
** Acquisitions normales avec anomalies osseuse/ortho
Hypothèses:
- MOC: TRP, dyschondrosteose SHOX, Langer, hypochondroplasie, petite taille et brachydactylie, cléidocranie, 3M, collagénopathies
- Noonan, Silver-Russel, KBG, Floating, Aarskog
- Surcharge
Bilan
- RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
- bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH
** Retard des acquisitions léger/modéré
Hypothèses:
- MOC: TRP
- Noonan, KBG, Floating, Aarskog, Corneila mild, Rubinsten Taybi mild, PHP, Albright
- Surcharge
Bilan
- CGH
- +/- RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
- bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH
- bilan métabo
- imagie malfo
** Retard des acquisitions nécessitant prise en charge
Hypothèses:
- (MOC rares)
- Cornelia de Lange, Rubinstin Taybe , Noonan KBG, Kabuki, Wiedeman Steiner
- Surcharge
Bilan
- CGH
- +/- RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
- bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH
- bilan métabo
- imagie malfo
* Sclérose tubéreuse de bourneville
* TODO Séquence de Pierre-Robin
* TODO Syndrome 3M
- Rertard statural sévère pré- et postnatal
- Dysmorphie
- Intelligence normal
- Nuque large, trapèzes proéminent, déformation du sternum, thorax court, épaules carrées, scapula "en aile"
hyperlordose, brach du 5e
hypogonadisme chez les hommes
AR
/CUL7/, /OBSL1/, /CCDC8/
* Syndrome Beaulieu-Boycott-Innes :THOC6:
- DI
- trouble du langage
- retard de croissance
- anomalies cardiaques et rénales
- dysmorphie
Familles consanguines oun on
* Syndrome CLOVES :PIK3CA:
#+caption: Kurek et al 2012
[[file:img/syndrome-cloves.png]]
- Congenital
- Lipomatous : tronc+, membre
- Overgrowth of the trunk (asymetric)
- Vascular malformation : lymphatic, capillary, venous, combined
- Epidermal nevi
- Skeletal/spinal anomalies : pieds et mains large, sandal-ap, inégalité de longeur de membre
+ rénal : hypoplasie rénale, tumeur de Wilms
* TODO Syndrome d’Aarskog
* Syndrome d’Alagille :JAG1:NOTCH2:
Suspected on :
- histologic = bile duct paucity (an increased portal tract-to-bile duct ratio)
- 3/5 major clinical features (in addition to bile duct paucity):
- Cholestasis
- Cardiac defect (most commonly stenosis of the peripheral pulmonary artery and its branches)
- Skeletal abnormalities (most commonly butterfly vertebrae identified in AP chest radiographs)
- Ophthalmologic abnormalities (most commonly posterior embryotoxon
- Characteristic facial features (most commonly, triangular-shaped face with a broad forehead and a pointed chin, bulbous tip of the nose, deeply set eyes, and hypertelorism; see Figure 1)
AR
Pronostic: renal transplant, cardiac... but not lethal
* Syndrome d’Alström :ALMS1:
900 cas monde
- Obésité précoce
- Rétinite pigmentaire -> cécité 20 ans
- Surdité perception ~7 ans
- Cardiomyopathie dilatée
- Diabète type 2 avant 20 ans
- Retard statural, hypogonadisme
- +/- déficit cognitif modéré
* Syndrome d’Angelman
** Clinique
- ataxie, tremblement
- épilepsie
- trouble du sommeil
- retart moteur et mental sévère (pas de langage)
- jovialité
- rires immotivés
[[./img/angelman.png]]
** Génétique
Abolition du gène /UBE3A/, normalement actif sur l’allèle maternelle
- grandes délétions
- disomie uniparentale
- mutation génique
* Syndrome de Barder-Biedl
** Clinique
- Obésité précoce
- Rétinie pigmentaire précoce (5 ans) -> cécité 30 ans
- Hexadactylie 50%
- Hypogonadisme
- Situs inversus
- Rénal 50% (risque IRC)
- Faciès : hypertélorisme, élargement racine du nez, narines antéverséees
** Génétique
20 gènes connus
* Syndrome de Beckwith-Wiedemann
** Clinique
- Macrosomie
- *Macroglossie*
- ANomalie paroi abdo : **omphalocèle**
- Organomégalie surtout intra-abdo
- Oreille : encoche sur lobules, ptetis puits
- Angiome plan face
- **Hémihypertrophie**
- Hypoglycémie néonatale
- **hyperinsulinisme**
- **nephroplastome** (**multifocal/bilatéral**)
- +/- fente, CNS, rénale, cardiaque malfo
[[./img/beckwith-oreille.png]]
Risque = augmentation tumeurs embryonnaire année de vie
** Score
4 points (en gras) = diag clinique
2 points -> indication analyse moléculaire
Attention: signes parfois isolé -> risque tumoral
** Mécanisme
Voir [[file:bio.org::*11p15][11p15]] pour la situation normale.
En résumé : mère = restriction via CDKN1C, père = croissance via IGF1
- 20% : disomie uniparentale paternel
- 8% mutation perte de fonction CDKN1C sur allèle maternelle
- 2/3 = perte de méthylation sur ICR allèle maternelle -> perte expression CDKN1C
- 8% = gain de méthylation sur ICR allèle maternelle sur ICR-> IGF2
#+attr_html: :width 50%
[[./img/beckwith-moleculaire.png]]
** Risque tumeur
- Haut risque : gain méthylation ICR1, disomie uniparentale paternell = risque néphroblastome majeur
- Intermediaire =
- score clinique mais sans anomalie moléculaire : néphroblastome
- mutation CDNK1C -> glande surrénale
** Consensus récent
** Surveillance
- écho abdo tous les 2 mois si haut risque / intermédaire
- sinon, pas de screening
** PEC
Endoc: pour hyperinsulinismeg (diazoxyd...)
** DD
Overlap clinique :[[*Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel][Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel]]
[[*Syndrome de Sotos][Syndrome de Sotos]]
Et bio !
#+attr_html: :width 50%
[[./img/beckwith-differentiel.png]]
* Syndrome de Borjeson-Forssman-Lehman
- retard mental sévère +/- épilepsie
- hypotonie
- retard statural, hypogonadise
- microcéphalie
- dysmorphie: oreilleis épaisse es longue, lobes charnus, yeux enfoncés, rebords obritaires saillants
Gne :PHF6
* Syndrome de Coffin-Lowry :RPS6KA3:
- DI sévère
- Retard de croissance
- Dysmorphie : lèvre charnues, hypertélorisme, bosse frontale
- Main large avec doigts boudinés mais extrémités des doigts effilés
#+caption: large forehead, hypertelorism, downslanting palpebral fissures, long philtrum, anteverted nares, and thick lips (Marques Pereira et al 2010)
[[file:img/coffin-lowry.png]]
* Syndrome de Coffin-Siris
Complexe SWI/SNF (remodèle la chromatine)
QD
** Clinique
- DI
- Retard de croissance
- Dysmorphie
- Hirsutisme, cheveux épars
- Hypoplasie des phalanges distance (5e rayon)
- Malforamtions congénitales variables
[[./img/syndrome-coffin-siris.png]]
[[./img/syndrome-coffin-siris-doigts.png]]
* Syndrome de Cohen :COH1:
- parfois obésité
- hypotonie néonatale
- retard mental souvent modéré
- dysmoporphie: grandes incisives centrales, microcéphalie, cheveux épais, microcpéhalie, fentes palpébrales obliques
- doigts "en baguettes de tambours", hyperlaxité articulaire
- dystrophie rétinienne
- neutropénie intermittente
Effet fondateur (finlande...)
* Syndrome de Cornelia de Lange
AD: /NIPBL/, /SMC3/
Lié à l’X : /SMC1/, /HDAC8/
** Clinique
- DI, retard de dev psychomoteur, trouble du comportement
- Retard de croissance: pre et post-natal (95%)
- microcéphalie
- Malformation
- membres > 95%: anomalie réductionnel, clinodactylie, premier métacarpien court
TODO
- autres : fente, Pierre-Robin, coeurs, poumons, diaphragme, digestif, rein, OGE
- Hirsutisme
- Dysmorphie:
- ptosis, synophris,
- nez court, philtrum long, lèvre supérieure fine
[[./img/syndrome-cornelia-de-lange.png]]
* Syndrome de Cowden
PTEN, PIK3CA, AKT1
- Macrocéphalie
- Hamartomes multiples se formant sur la peau, la poitrine, la thyroïde, le tractus gastrointestinal, l'endomètre et le cerveau
- Prédisposition aux cancers : sein, endomètre, thyroïde
- Manifestations cutanées : trichilemmome, papillomatose de la muqueuse orale, kératose palmoplantaire
- Manifestations neurologiques
- Manifestations gastro-intestinales
- Transmission autosomique dominante
* TODO Syndrome de Kabuki :KMT2D:KDM6A:
AD : /KMT2D/
Lié à l’X /KDM6A/
Modification post-traductionnelle des histones
** Clinique
- DI
- Syndrome malformatif
- Dysmorphie
[[./img/syndrome-kabuki.png]]
* Syndrome de Kagami-Ogata
** Clinique
- Thorax en forme de hache (insuf respi)
- Hydramnios et prématurité, hypertrophie placentaire
- Anomalies de la paroi abodominable
- Anomalise cranio-faciales
- Difficulté alimentaires
- Retard mental
[[file:img/syndrome-kagami-ogata.png]]
* Syndrome de Klinefelter
47 XXY
1/660 I
- 80-90% homogène
X supplémentaire maternel ou pat
- mosaique 10-20% 46XY/47XXY souvent moins sévères
** Manif clinique variables
imperceptible durant l’enfance
- 90% fortuit lors bilan infertilité
Puberté
- gynémocastie uni/bilatéral
- grande taille SHOX x3
- petites testicules mais pénis normal
- pilosité peu développement
- pulpe dentaire peu développé
- infertilité primaire par absence de spermatosoide
Pas de DI mais retard possible
** PEC
- ortophonie si retard langage
- biopsie testiculaire postiive 50% des cas ->_ICSI possible
- testostérone début adolescence
* Syndrome de Klippel-Trenaunay
- Malformations vasculaires : angiome plan (composante veineuse)
- Varices : anomalies de trajet et du développement des veines
- Hypertrophie des os et des tissus sous jacents : inégalité de longueur
[[file:img/syndrome-klippel-trenaunay.png]]
* TODO Syndrome de Leigh et NARP
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1173/
* TODO Syndrome de l’X fragile
30% ont une obésité et 10% proche phénotype Prader-Wili
* TODO Syndrome de Noonan
* Syndrome de Pendred :SLC26A4:
- Clinique : surdité congénitale neurosensorielle sévère/profonde, atteinte vestibulaire, anomalies os temporal
- Diagnostic : clinique = surdité neurosensorielle + anomalies scan rochers + goître euthyroïdien
- Traitement : sympto
- Transmission : AR
* Syndrome de Perlman :DIS3L2:
- Macrosomie néonatale
- Hypoglycémie/hyperinsulisme
- Néphromégalie avec insufisance rénale
- Tumeurs de Wilms
- Dysmorphie
* Syndrome de Phelan McDermid
** Clinique
- DI
- retard/absence langage
- hypotonie
- trouble comportement (TSA)
- coissance normale / accélérée
- grandes mains
- ongles dysplasique
#+caption: Petits ongles et malformés (A), Phelan et al 2011
[[file:img/syndrome-phelan-mcdermid-nails.png]]
Dysmorphie discrète:
- dolicocéphalie
- ptosis
- grandes oreilles
- menton pointu
** Génétique
/SHANK3/ toujours délété , soit mutation ponctuelle, soit remaniement
* Syndrome de Pitt-Hopkins :TCF4:
- DI sévère
- Pas de language
- stéréotypique
- démarche ataxique
- dysmorphie (bouche notamment)
- strabisme
- hyperventilation
- constipation
Attention: spectre !
#+caption: Waheln et al 2021
[[file:img/pitt-hopkins.png]]
* Syndrome de Potocki-Lupski :RAI:
** Clinique
- retard global develop
- DI
- hypotonie
- retard staturo pnodéral
- TSA
- trouble comportement
- possible malfo cardiaque
** Génétique
Duplication 17p11.2
- récurrente 70% 3.7Mb
- variable dans le reste
RAI1 surexprimée, ainsi que SREBPF1
* Syndrome de Prader-Willi
15q11.1-15q11.2 del
** Clinique
Phases:
- anténatal : diminution mouvement actifs foetus, faible pois naissance, hydramnios
- 0-9mois : hypotonie, déficit succision
- à partir de 2 ans: gain poids
- à partir de 8 ans : hyperphagie,
- adulte: insatiable
- hypogonadisme
- petite taille
- troubles du comportement
- déficit cognitif léger/moyen
- mains courtes et trapues
- légère dysmorphie: yeux en amandes, petite bouche aux coins tombants
[[./img/prader-willi.png]]
Troubles comportement alimentaire :
- obsession alimentaire ("craving")
- hyperphagie
Mise en danger de la vie !
** Génétique
Région 15q11q13 = soumise à empreinte maternelle -> gènes de l’allèle maternelle sont "mis sous silence" et seuls les gènes depuis chromosome paternel s’expriment
Prader-Wili si perte de ces gènes d’origine paternelle :
- microdeletion de la zone paternelle (70%)
- ou disomie uniparentale (2 maternel)
- rarement translocation
NB: région critiques contient plusieurs gènes soumis à empreinte maternelle
** Syndrome de Prader-Wili-like
sans anomalie du profil de méthylation
chercher
- anomalies SNORD
- anomalies MAGEL
- apparenté :
- disomie du chr 14, (12-25%)
- duplication 3...
** PEC globale
endoc pour déficit en GH, hypogonatidme
psy
[[http:guide-prader-willi.fr]]
* Syndrome de Rett :MECP2:
Dominante liée à l’X
Perte de fonction
Méthylation
** Clinique
Phases :
1. (6-18mois) stagnation = hypotonie, diminution PC
2. 1-3 ans régression = perte de l’usage des mains, stéréotypies, retrait sociale, pas de langage, motricité maladroite
3. 2-10 ans : stabilisation= DI, dysfonctionnement respiratoire, épilepsie
4. détérioration motrice = scoliose, perte de la marche
* Syndrome de Roberts :ESCO2:
AR
Chromosomes en "rails de chemin de fer" (séparation prématurée des centromères et chromatides soeurs)
** Clinique
- DI
- Retard de croissance
- Malformation craniofaciae, membres
[[./img/syndrome-roberts.png]]
* Syndrome de Rubinstein-Taybi :CREBPP:EP300:
Modification post-traductionnelle des histones
AD
** Clinique
- DI, retard du langage, hyperactivité
- Microcéphalie
- Retard de croissance
- Extrémités: pouces/hallux larges,
- Dysmorphie: rétraction bitemporale, FP oblique en bas, ptosis, racie du nez large, columelle longe
[[./img/syndrome-rubinstein-taybi.png]]
#+caption: ÉVolution de la mḙme patiente (Vangils, 2021)
file:img/syndrome-rubinstein-taybi2.png
#+caption: Autrs: strabisme, palais ogival, hypertrichose, cicatrices chélo̤ïdes, surpose, malformation cardiaque (Vangils, 2021
file:img/syndrome-rubinstein-taybi-others.png
* Syndrome de Silver-Russell
** Clinique
- Retard de croissance: **né PAG**, **retard croissance à 2 ans**
- **Macrocéphalie relative** à la naissance
- **Asymétrique corporelle** (> 1.5cm longueur )
- Dysmorphie caractéristique: **front bombant**
- **Difficultés alimentaires sévères**
- Clinodactylie
- tâches café au lait
- Malfo uro-génitale
[[file:img/syndrome-silver-russel.png]]
En gras critères cliniques
NB: dysmorphie plus difficile avec l’âge -> regarder photos jeune enfance
** Génétique
Voir [[*Mécanisme][Sd Beckwith-Wiedeman]] pour mécanisme
Défaut expression IGF2
- 50% : perte méthylation ICR1 allèle paternelle -> perte expression IGF2 allèle paternelle
- Mutations gains de fonction CDKN1C ou perte de fonction IGF2 ou perte de fonction sur régulateurs positif IGF2
- dup 11p15 maternelle : augmente expression CDKN1C
** Diagnostic (consensus 2015)
Score clinique \ge 4 ->_test méthylation 11p15 et disomie maternne UPD7
- si négatif :
- relative macrocéphalie :
- sinon voir diag différentiel
- sinon anomalies plus rares (chr14...)
** PEC
- Dénutrition chronique : prévenir hypoglycémie à jeṷn + nutrition (avant hormone de croissance+++)
- hypoplasie musculaire
Attention : risque d’obésité précoce avec renutrition ...
** DD
[[Syndrome de Temple]]
Bien regarder le périmètre crânien
* Syndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Garçons !
** Clinique
- **Macrosomie**, macrocéphalie
- **Hypoglycémie néonatale**
- Dysmorphie
- **Macroglossie**
- Malformation cardiaque
- Mamelon surnuméraire
- Hernie diaphragmatique, ombilicale
- Malformations rénales
- Syndactylie, brachydactylie, polydactylie
- +/- DI modérée
Tumeurs \approx 10% (Wilms, hépatoblastome, neuroblastome, gonadoblastome)
[[file:img/syndrome-simpson-golabi.png]]
* TODO Syndrome de Smith-Lemli-Optiz
* Syndrome de Smith-Magenis :RAI1:
17p11.2_del
** Clinique
- DI souvent sévère
- dysmorphie: brachycéphalie, bosses fontales, synophris, hypertélorisme, hypoplasie étage moyen facile, prognathisme, oreilles bas implantées
#+caption: Elsea et al 2008
[[file:img/syndrome-smith-magenis.png]]
- troubles comportement et sommeil
- hyperphagie
- +/- hypersensibilité douleurs, malfo cardiaque, urinaire, rénale, dentaire
Inversion du rythme circadien: hyperactivité de la nuite
** Génétique
- 90% dél htz 17p11.2
- 70% de del récurrent par NAHR de 3.7MB
- 30% del htz variable
- 10% mutation RAI1 avec même clinique mais suprpois et pas de malfo
* TODO Syndrome de Sotos :NSD1:
** Clinique
- Macrosomie++ (foetal et postnatale)
- Macrocéphalie
- Hypotonie néonatale, retard de développement
- Dysmorphie
- Avance âge osseux (puberté précoce)
- Maladies cardiaques congénitales, malformations rénales
- Épilepsie (25%)
- Tumeurs \approx 3% (tératome, neuroblastome)
[[file:img/syndrome-sotos.png]]
* Syndrome de Sturge-Weber-Krabbe
Forme complète
1. *Angiome plan (AP) facial (malformation capillaire)* :
Présent dès la naissance avec plusieurs types d’atteinte : fronto-palpébrale, jugale ou malaire,
maxillaire.
2. *Malformation veineuse leptoméningée* : responsable, d’une comitialité (crises partielles),
d’un déficit moteur de l’hémicorps opposé et d’un retard des acquisitions.
Si l’atteinte cérébrale est bilatérale, l’épilepsie peut être incontrôlable avec un risque létal.
Le pronostic dépend surtout de la répétition et de l’importance des crises d’épilepsie
apparaissant souvent dès la première année de vie, et pouvant provoquer des paralysies
(hémiparésie ou hémiplégie) et un déficit intellectuel (de léger à sévère).
3. Hyperpression veineuse intra-orbitaire se manifestant par une atteinte *oculaire* :
A minima, dilatation des vaisseaux épiscléraux et typiquement glaucome (congénital, infantile,
juvénile ou adulte) et/ou un épaississement de la choroïde (« angiome choroïdien »).
Le glaucome s’exprime différemment en fonction de l’âge :
Recherche de glaucome et IRM cérébrale si angiome plan
* Syndrome de Temple
** Clinique
Celle du Silver-Russel
- Retard de croissance : RCIE et post natal
- Asymétrie corporelle
- Macrocéphalie relative
- Grand fromt bombant
- Difficulté alimentaires
Mais aussi suspicion de Prader-Willi
- Puberté précoce
- Hypotonie néonatale précoce
- Petites mains, petits pieds
- Obésité > 2 ans
*** 14q32
Zone soumis à empreinte
- disomie materne chr14
- del paternelle
- épigénitique : perte méthylation
DD moléculaire du Silver-Russel
* Syndrome de Turner
Seule monosomie viable
1/2500
- 50% homogène (toutes les cellules)
- 25% en mosaïque
- 25% 2 chr X : un normal, autre avec anomalie de structures (isochromosome)
80 % d’origine paternelle
** Anténatal
- Oedeme du coup, hygroma , hydrops foetalis
- Malfo cardiovasc (coractaction aortique) (rein fer à chevel)
- Le plus souvent RAS
- Petite taille
** Postnatal
- Lymphoedome main et pieds (se résobre)
- Pterygium colli
- Malformation
[[file:img/bonnevie-ulrich.png]]
** Enfance
[[file:img/turner.jpg]]
- taille adulte <_1m45 (1 seul SHOX)
- Croissane caractéritistuique avec ralentissement caractéristique
Retard puberté, aménorhrrée primaire (ovaires sclérosés non fonctionnels)
- Cou court, cheveux bas implantés sur la nuque, micrognathie, genou valgum, palais ogival, naevi pigmentaire, thorax en bouclier avec mamelon écarté, brievté 4e métacarpien
- malfo :
- 30% cardiaque (mineurer le plus souvent, sur l’aorte)
HTA précoce fréquente 40%
-> surveillance cardio vasc à vie
- rénale : rein unique/fer à cheval/malfo urinaire 40% (favorise infection urinaire)
- ostéoporose (carence ostrogène), diabète, hypothyroidie, coeliaque
- augmentation risque luxation hanche,
- ORL
- strabisme
- intelligence normale mais souvent difficulté d’apprentissage spécifiques
** Fertilié
- Grosseses spontanées < 1% (mosaïque)
- Don d’ovocyte possible mais grosses à haut risque (risque cardiovasculaire)
** Situation particulaire
X en anneau de très petite taille
- pas de XIST (inactive X) -> disomie fonctionnelle (expression double dose) -> tableau plus sévère avec DI
- 45X/46XY anomalie DSD, clinique variable (morphotype complètement masculin) ->_haut risque de gonadoblastome)
Oestrogène pour induire puberté
TT par hormone de crosisance
* Syndrome de Weaver :EZH2:
AD
Modification post-traductionnelle des histones
** Clinique
- DI
- Avance staturale + âge osseux
- Macrocéphalie
[[./img/syndrome-weaver.png]]
** Génétique
Anomalie de la triméthylation dans histone H3
* Syndrome de West
In about 35% of cases, the etiologic event is (still) unknown:
others = structural, infectious, metabolic and immunologic defects and genetic abnormalities
may be prenatal, perinatal, and post-natal period.
ischemic encephalopathy is reported as one of the most common causes of ISs.
“United Kingdom Infantile Spasms Study” (UKISS) [14], hypoxic-ischemic encephalopathy was reported in 10%, followed by chromosomal abnormalities, complex malformation syndromes and perinatal stroke (8%), tuberous sclerosis (7%), and periventricular leukomalacia or hemorrhage (respectively, in 5%)
Source https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7655587/
* TODO Syndrome de Wiedemann-Steiner
* Syndrome de Williams-Burren
7q11.23 del
** Clinique
- Anomalie cardiaque : 75% ont sténose aortiques supravalvulaire
- Sténose artère rénale -> HTA
- HTA aussi du rigidét autre vaissance
- RCIA et post natale
- DI avec QI moyen 56, défaut repère visuo-spatiaux
- hypersensibilité bruit et
- "cocktail party" personnalité
carie +/- hypoplasie
*** Dysmorphie : faciès d’elfe
- grand front, joues pleines
- hypoplasie malaire
- oedème périorbitaire
- piltrium long
- racine du nez aplati
- iris stellaire
[[file:img/syndrome-williams.png]]
** Génétique
Région encadrée par des LCR -> favorise NAHR
- 95% délétion htz 1.55Mb en 7q11.23
->36 gènes
- 3-4% 1.84Mb + 2 gènes par NAHR
- atypique
Chez les parents : 25-30% inversion de la région (1-5% en pop générale) ?
Quasimente que de novo
* Syndrome de Wolf-Hirschhorn :del4p:
** Clinique
- RICA et postnat
- microcéphalie
- dysomporhie : hypertélorisme, nez en casque grec
- cardiopathie, fente palatine
- anomalie OGE
- hypotonie, DI sévère +/- épilepsie
#+caption: Zollino et al 2008
[[file:img/del4p.png]]
** Génétique
- Deletion subtélomérique, taille variable
- Différent loci
! On peut passer à côté des petites délétion en FISH
** Conseil génétique
- 70% de délétion isolée
- 22% de transloc déséquilibrées
De novo 85-90% mais vérifier remaniement structure équilibrée au caryo chez parents
* Syndrome du cri du chat :del5p:
** Clinique
- retard croissance
- pleurs aigùs (miaulement) via anomalie laryngées dans premières semaines de vie puis disparaite
- hypo pui hypertonoie
- DI avec retard de langage
- malfo cardiaque et oculaire
*** Dysmorphie
- microcéphalie
- visage rong
- hyperétolérisme
- racine nez large
- oreille bas implantées
- microgantie
[[file:img/del5p.png]]
*** Génétique
- Délétion de taille variable (certaines visible sur caryo)
*** Conseil
96 de novo (iso ou transloc )
Faire caryo parent pour éliminer remaniement équilibrée
* Syndrome ICF :DNMT3B:
AR
Mécanisme :
- hypométhylation ADN
- instabilité génomique -> réarrangement chromosomique
- instabilité hétérochromatine péricentromérique des chr 1,9,16
** Clinique
- Déficit immunitaire
- Dysmorphie faciale
- Retard de croissance
- DI
[[./img/syndrome-icf.png]]
* Syndrome KBG :ANKRD11:
** Clinique
- Macrodontie (incisive centrale) 85-95%
- Dysmorphie : visage triangulaire, brachycéphalie, synyphris, telechanthus
- Petite taille
- Retard de développement/Di
- Troubles du comportement
[[./img/kbg-dents.jpg]]
[[./img/kbg-dysmorpho.jpg]]
*** Autres
Dysmorphie autre
- ensellure préoméinutent, nez bulbeaux, narines antéversées
- sourcils broussaileux
- oreilles proéminentes, philtrum lon
Autres:
- difficultés d’alimentation
- squelettique : brachydactylie, scoliose
- surdités (diverse)
- épilepsy
Variabilité
** Diagnostic
Variant htz
AD
* Syndrome Kleefstra/Deletion 9qter :EHMT1:
** Clinique
- Dysmorphie :
- brachycéphalie
- synophris
- narines antéversées
- prognathisme
#+caption: Kleefstra 2009
[[file:img/kleefstra.jpg]]
- DI
- Obésité
- anomalies génitales chez garçon
- troubles comportement, sommeil
* TODO Syndrome microdeletionel: cf diapo "DI versant biologique"
* Syndrome tricho-rhino-phalangien
** Clinique
- petite taille
- épiphyses en cône
- raccourcissement sévère de toutes les phalanges, déviation des 2e phalanges
- dysmorpho :
- cheveux fin clairsemé, raréfaction sourcils latéraux
- nez bulbeux, en poire
- philtrum long
- lèvre supérieure fine
[[./img/tricho-rhino-phalangien.png]]
Attention risque ostéchondrite hanche
** Génétique
AD
/TRPS1/ ou délétion 8q24
* Syndrome WAGRO
- tumeurs de Wilms
- Aniridie
- anomalies Génitale
- Retard mental, syndrome de PW-like
- Obésité (50% du syndrome WAGR)
deletion de 11p13 (syndrome WAGR) et en 11p14 (gène BDNF)
* TODO Trisomie 13
* TODO Trisomie 18 * TODO Trisomie 21
* TODO Syndrome de Protée
* Syndromes d’hypercroissance
- [[Syndrome de Klippel-Trenaunay]]
- [[Syndrome de Protée]]
- Syndrome Bannayan–Riley–Ruvalcaba
- [[Syndrome CLOVES]]