#+title: Cardiogenetique
#+author: Pr Philippe Charron
#+date:<2022-06-28 Tue>

* classification
- Cardiomyopathie
  - isolée: CMH = la + fréquente,
  - plus rare: syndromique
- Troubles du rythme et conduction
  - QT long
  - brugada
  - QT curt...
- Artérieur

  CMH = 35% mort subite chez jeune athlète
40-50% des indications de trnasplantation cardiaque
* Cradiomyopathie
maladie du myocarde : structure, fonction (sans HTA, atteinte des valvules)
* CMH
1/500 = la plus prévalente
Début: ado, adulte jeune
hypertrophie ventricule gauche
systolique normale
histo = désorganisation des cardiomyocyte

- symptômes : dysnée, palplatiation, douleurs, syncope
- complication :
  - mort subite sur troubles du rythme
  - insuf cardiaque
  - TdR supra-ventriculaire
- Suspecté sur ECG
** Génétique
> 90% génétique !!
Presque toujours AD
Expression variable
maladie du sarcomère -> 2 gènes surtout : MYH7, MYBPC3 (> 15 gènes, beaucoup de mutations privées !)
modèle actuel = gain de fonction -> modèle hypercontractile (stimulation hypertrophie, fibrose)
* Cardiomyopathie dilatée
Cause principale IC avec altération fonction systolique
1/2500 (USA, probablement sous-estimé)
Début: ado, adulte jeune
Complication :
- mortalité 30% à 5 ans
Enjeu de prise en charge précoce des famille ++

** Génétique
1/3 mendélien : familiale et monogénique. Le plus souvent AD (mais aussi AR, X, mito)
2/3 : non génétique, susceptibilité
Gènes : hétérogène: DMD (X-linked), MYH7, LMNA (gènes lamines)...
** Gène LMNA
Nombreux phénotype en général
Formes cardiaques : CMD, souvent précédé de TdR de conduction ou ventriculaire +/- myopathie
La forme la plus sévère pour cardio dilatée en terme de pronostic -> greffe
AD
** Spectre génétique
titine :
- mutation tronquant (on ne tient pas compte des faux-sens car on ne sait pas les intre)
- 27% des CMD
- perte de fonction
* Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène
Parfois biventriculaire d’emblée
Tissu musculaire -> fibro-adipeux
Complication :
- mort subite ++
- dysfonction VD
Gènes du desmosome (DSG2) = la moitié des cas -> on ne retrouve pas l’autre motiié des cas
Physiopatho = anomalies de jonction -> détachement et mort cellulaire, uprégulation des voie de la fibrogènèse
* Restrictive
Plus rares
EC avec FEVG préservée, diastolique très marqué (VG rigide)
Génétique 1/3 cas : soit cardio pure, soit syndromique (neuromusc)
Nb cause acquises : amylose cardiaque++ (AL, TTR: sénile (sauvage) ou mutation TTR sur mode AD)
* Cnalopathies (mutation canaux potassium et sodium)
** QT long: mutation 50% des cas
QT corrigé > 460ms
Syncope
Complication : torsade de pointe, FV ->_arrêt acradiaque, mort subite
Favorisé par : médicaments (neuroleptique... longue liste), hypoK, effort
TTT: beta-bloquant (bonne efficacité)

Forme :
- cardiaque pure = quasitotalité
- très rarement syndromique :
  - sd de Jervell-Lange et Nielsen (+surdité, AR) ->_chercher surdité si QT long
  - sd Adenrson Tawil : dysmorphie, paralysie périodique
ECG variable selon le gène et cilnique différente (circonstance de déclement)
- KNCQ1: déclencé sport
- HERG: déclencé émotion
- SNC5A: déclencé repos
** Brugada: mutation 25% des cas
ecg typique: ST sus-décalé. Attention : ECG peut être normal -> test de provocation (pharmacologique)
Diag fortuite ou après malaise/mort subite
Favorisé par : hypokaliméie, fièvre (!), médicament
TTT : éviter accès fébrile prolongé, peu de médicaments efficaces ->_discussion défibrillateur

AD
Pénétrance incomplète
1 seul gène connu
* Génétique
Transmission: AD mais souvent sporadique
Pénétrance incomplète : Brugada, VD droite
Expression cardiauqe souvent retardée
Variablitié expression : inter-/intrafamilale -> compréhension très partielle (CMH)

Grossesse: risque aggravation si mère porteuse -> complication majeure dans 1/3 des cas
-> toute grossesse sera à risque
* Filitère
Cardiogène

4 centre de référence : Pité, Nantes, Lyon, Necked
* Objectif
** Informer
** Organiser bilan cardiaque famalial
en parallèle des analyses génétique (souvent 6 mois pour résultats génétique)
- bilan à partir de 10 ans (formes communes et non syndromique !):
  - ECG+ echo
  - !! exception : non-compaction VG -> dès la naissance
  - si normal:
    - suivi régulier pendant adolescence tous les 2 ans jusque 20 ans,
    - puis espacé 2-5 ans jusqu’à 60ans
- QT long : ECG dès la naissance puis 2 Ans
- Brugada: ECG à partir de 12-15 ans puis tous 3-4 ans
** Rôle du test génétique
- identifier maladie rare
- objectif thérapeutique
- pronostic : mutation lamine A/C -> discussion pour mettre défbirillateur plus tôt
- parfois corrélation phénotype-génotype
*** Complexité causes: Pomp, Fabry, amylose...

Maladie de Fabry :
- forme syndromique
- forme cardiaque pure
- lié à l’X
- thérapeutique spécifique: enzymothérapie

  Arrêt cardiaque non récupéré sujet jeune : autopsie (test génétique)


*** Prédictif chez apparenté :
il faut la mutation faimilale :
- pas de mutation : pas de suivi, pas de risque de tra
- si mutation :
  - suivi médical (même si asympto), dépistage précoce,
  - discuter restrition du sport, ttt, médic contre-indiqués
*** Prénatal
Demande DPN acceptée rarement, au cas par cas
*** Panel Pitié
carydomyopathie: CMG, TMP,
Arrythmie : level1 , level 2

Panel négatif -> génome

NB: ne pas prendre de panel trop large car rendement peu important (gènes avec peu de niveau de preuve) !
** Enfant : diag prédictif ?
10-12 ans !
** Etude PREDICT pour impact psychocial du test prédictif
Bénéfice médical = pas la première modification