#+TITLE: Ngs et syndromologie
#+author: Frédéric Tran Mau-Them

3 millions en France, 30 millions en Europe
clinique + bio+ ACPA, Xfra, gènes ciblés = 20% de diag

Majorité des publis = 1-4 patients -> très rares
* Exome
Majorité des variations pathos sont dans exo

Filtrer variants :
- seuil de fréquence des SNP 1% -> > 10 000 variants -> 500
- on sélectionne gènes impliqué patho humaine -> 80
- gènes impliqué -> 10aine de variant max
  Puis valider les variants (NB: certains centres ne valident plus si c’est en trio et score de bonne qualité car on peut invalider par sanger des variantons de bonne qualité)

  Ex: VCF avec filtrage sur OMIM
** Exemple
- 2014, pédiatrie: 26% de diag. 5% Données secondaires
- 2016, adulte : solo -> 1% donnée secondaires (1-5% selon autres études). Plus de diagnostic si jeune


** Bioéthique
on peut rendre les données incindentes (=non cherchées mais trouvées de manière fortuite). Pas de consensus pour les laboratoire. Par exemple à Dijon, incidentes si liste ACMG

On ne rend pas les données secondaires (=pas de lien avec indication initiale mais cherchée à partir d’une liste de gène de manière intentionnelles)!

Ex: variant tronquant APC (cancéro) : à rendre ? Actionnable car chir précoce potentiellement pour polypose familiale
avis -> de novo non rare sur APC
** CNV
exome adapté à la détection CNV (ex: utilisation XHMM)
Principe : calcul profondeur moyenne de couverture -> nb de lectures diffère via un Z-score ?

Même image mais moins de points que CGH : on est sur des exons ! Couverture plus homogène en CGH mais on peut passer à côté de la délétion d’un exon (il faut 3 sondes qui dévient dans le même sens, ce qui peut ne pas se voir sur des petits exons)

Ex: Z-score -10 : négatif donc deletion.
Htz ou Homozygote ? il faut regarder le nombre de lecture -> homozygote sur les 2 premiers
** Phénotype atypiques
Genotype first

Attention à l’extension du phénotype : il faut une analyse pangénomique, pour ne pas passer à côté d’une autre variation qui expliquerait les signes

Pool parentaux : TODO
** Avantage (avant plateforme)
500-1000€, 2-6 mois, 30% diag (plus maintenant...)
** Inconvénient
couverture hétérogène
CNV parfois mal analysé
Short reads non/mal vu
* Génome
- Exome
- Génome + mitochondrie
- Épigénome, transcriptome

  Vrai apport du génome: plus de variations et plus de mauvaises variations
  par exemple: bordure d’exon moins bien séquencée (cf diapo: 2x profondeur)

  Ex:  inversion intronique

  Million/milliard variantios -> million si rare -> 1 000 si codant

  Avantage du génome : plus exhaustif, meilleure couverture
  Inconvénient : cher mais prix en diminution, peu adapté au somatique et ADN circulant (not. profondeur pour CNV. NB marche pas mal pour aneuploïdie)
  > 50% diag