#+title: Antibiotiques
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* Cibles
- inhibition synthèse de la paroi bactérienne = β-lactamine, glycopeptides, fosfomycine
- synthèse ADN bactérien : quinolone, sulfamide
- synthène ARN : rifampicine
- synthèse protéines bactérienne : aminoside, macrolides, cyclines
[[./images/microbiologie/antibio-action.png]]
* Mécanisme de résistance
- enzymatique
- modification de la cible
- impermeabilité
- efflux
[[./images/microbiologie/antibio-resistance.png]]
Résistance naturelle
- colistine: bactérie gram+
- vancomycine : bactérie gram -
- aminoside: anaérobie
** Synthèse paroi
1. β-lactamase
- Les β-lactamine inhibent la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane)
- se fixent sur les PLP (protéine de liaison des pénicillines)
- mécanisme de compétition
- toutes les β-lactamines ont un cycle commun (β-lactame)
- les β-lactamase vont hydrolyse ce cycle et désactiver les
β-lactamines
2. Modification de cible : PLP
- S. aureus : mutation dans le gène mecA : la PLP mutée (=PLP2a) ne
permet plus aux β-lactamine de s'y fixer
- Idem pour les PLP mosaïques des pneumocoque
- Idem pour les entérocoque (PLP5)
** Synthèse protéine bactérienne
[[./images/microbiologie/antibio-ribosome.png]]
- aminoside: mauvaise reconnaissance de l'ARN messager (modification de
la cible)
- linezolide : mauvaise position de l'ARNt (apporte les acides aminés)
(modification de la cible)
- macrolides : bloque la formation du peptide ("tunnel") (enzyme)
** Synthèse acide nucléique
- ADN gyrase va "détordre" la double hélice pour la transcription et
traduction
- quinolones vont empêcher cette action (modification de la cible)
** Notes
- β-lactamine inefficaces sur les mycoplasme car pas de paroi !
- glycopeptides inefficaces sur bactérie Gram négatif car elles ont une membrane externe qui ne laisse pas passer les grosses molécules
- synergie β-lactamine - aminoside sur strepto et entérocoque : destruction de la paroi par les β-lactamine pour que l'aminoside accède au ribosome
- seules les antibio pénétrant dans les cellules (macrolides, fluoroquinolones, rifampicine, cycline ) sont actives contre les bactéries "intracellulaires " (Chlamydia, Coxiella burnetti,
Rickettsia, Legionella pneumophilia, Brucella meltiensi, Bartonella )
** Résumé
| | Péni G/V | Péni A | Peni A + inhib βlactamase | Peni M |
|--------------------+----------------------------+--------------------------------------------+---------------------------------+---------------------|
| Utile | Streptocoque | idem + pneumocoque péniS | idem + Staphylocoque metiS | Staphylocoque metiS |
| | Corynebacterium | E. faecalis, Listeria monocytogenes | H. influenza + pénicillinase | |
| | Diphteria | Neisseria menigitidis | Enterobactéries + pénicillinase | |
| | | Entérobactéries groupe 1 | BNG anaérobies | |
|--------------------+----------------------------+--------------------------------------------+---------------------------------+---------------------|
| Résistance nat | BGN | Entérobactéries groupe 2, 3; P. aeruginosa | | BGN |
|--------------------+----------------------------+--------------------------------------------+---------------------------------+---------------------|
| Résistance acquise | Staphylocoque, pneumocoque | Staphylocoque +/- pneumocoque | | Staphylocoque metiR |
| | | H. influenza, N. gonorrhea | | |
| | | N. mengitidis | | |
PéniM = oxacilline, cloxacilline PéniA = amox
| | C2G | C3G orale (1) | C3G injectable |
|------------+----------------------------------+--------------------+---------------------------------|
| Utile | Streptocoque, Staphylocoque metS | Streptocoque | Streptocoque (dont pneumocoque) |
| | Entérobactérie groupe 1 | entérobactérie 1,2 | Neisseria spp, entérobactérie |
| | | | Haemophilus |
|------------+----------------------------------+--------------------+---------------------------------|
| Résistance | Listeria, entérocoque | idem | idem |
| | Staphylocoque metiR | | |
| | P. aeruginosa, intracellaire | | |
(1) limité car mauvais biodisponibilité
| | Carbapénème | FQ | Aminoside (2) |
|----------------------+------------------------------------------+---------------------------+------------------------------------|
| Utile | Entérobactérie, P. aeruginosa | Entérobactérie | Staphylocoque metiS |
| | Entérocoque, Staphylocoque metiS | Intracellulaire | Listeria monocytogenes |
| | Anaérobie | Staphylocoque metiS | BGN |
| | | P. aeruginosa : ciproflox | Streptocoque, pneumocoque |
|----------------------+------------------------------------------+---------------------------+------------------------------------|
| Résistance naturelle | P. aeruginosa, entérocoque: ertapénème ! | entérocoque, L. monocyt | strepto, pneumo: *bithérapie amox* |
| | | anaérobie | anaérobie stricte |
|----------------------+------------------------------------------+---------------------------+------------------------------------|
| Résistance acquise | carbapénémase | SAMR, gonocoque (1) | |
(1) Pas de monothérpaie pour P. aeruginosa et Staphylocoque aureus (risque mutants)
(2) amikacine, gentamicine
| | Macrolides (1) | Lincosamide (2) | Métronidazole | Glycopeptide (3) |
|---------------------+-------------------------------+------------------+-----------------------------------------+----------------------------|
| Utile | Intracellulaire, streptocoque | Strepocoque | Anaérobie (sauf Acineto, cutibacterium) | Streptocoque, pneumocoque |
| | Staphylocoque metiS | Staphylocoque | Parasite | Entérocoque, staphylocoque |
| | | | | metiS/metiR |
| | | | | Clostri |
|---------------------+-------------------------------+------------------+-----------------------------------------+----------------------------|
| Résistace naturelle | entérobactérie, P. aeruginosa | BGN, E. faecalis | Autres | BGN |
|---------------------+-------------------------------+------------------+-----------------------------------------+----------------------------|
| résistance acquise | staph, pneumocoque, strepo A | staph, strepto | | |
(1) erythro, azithromycine, clarithromycine
(2) clindamycine
(3) vancomycine
** Interprétation
Entérobactéries
- Groupe 1: TRI = résistance amox/ticar/pipe + inhibiteur β-lactamase
- *Céphalosporinase* = *inhibée oxacilline*
- *BLSE* = inhibée par acide clavulanique => *"bouchon de champagne"*
- synergie C3G/C4G - ticar + acide clavulanique
- ne touche pas les carbapénèmes
- cefoxitine non touchée => permet de différencer d'une
céphalosporinase déréprimée (voir tableau)
| | Pénicillinase | Pénicillinase déréprimée | Céphalo sporinase | Céphalo. déréprimée | BLSE | Carba pénémase |
|---------------+---------------+--------------------------+-------------------+---------------------+---------+----------------|
| amoxicilline | R | R | R | R | R | R |
| ticarcilline | R | R | | R | R | R |
| piperacilline | I/R | R | | R | R | R |
| amox+inhib β | | I/R | R | R | *S/I/R* | R |
| pipe/ticar | | I/R | | I/R | *S/I/R* | R |
| + inhib β | | | | | | |
| C1G | | I/R | R | I/R | R | R |
| C2G | | | I/R | I/R | | I/R |
| C3G | | | I/R | I/R | I/R | S (OXA-48)/I/R |
| C4G | | | | | I/R | S (OXA-48)/I/R |
| carbapénème | | | | | | I/R |
- AMX = amoxicilline
- TIC = ticarcilline
- PIP = piperacilline
- AMC = amox - acide clavulanique
- C1G = céfalotine (CF)
- C2G = céfoxitine (FOX)
- C3G = céfixime (CFM), céfotaxime (CTX), ceftazidime (CAZ)
- C4G = céfépime (FEP)
*** MSLB
Résistance à l'érythromicine
- sensible pristinamycine : regarder si induction ("interaction"), si oui, MSLB inductible donc possible sélection de mutant.
- résistant pristinamycine : MSLB constitutif
** Piège
- SAUR sensible oxa mais résistance peni G => pénicillinase -> résistance à toute les pénicillines
- SARM = résistance à toutes les βlactamanes dont imipénème
- Aminoside
- résistance gentamicine => forcément résistant tobramycine, amikacine, kanamycine
- résistance amikacine => forcément résistant kanamycine
- FQ : résistance à ofloxacine => forcément toutes les quinolones
** Aminosides
Action = bactéricide, concentration dépendant.
Perturbe la synthèse des protéine (fixation sous unité 30s des ribosomes)
*** Résistances
- naturelle: anaérobie strictes et préférentielle (streptocoques,
entérocoques) par défaut de pénnétration car le système de transport
nécessite la force produite par les chaînes respiratoire aérobies /NB:
penicilline + amoniside passe car agit sur la paroi bactérienne/
** Sulfamide
Bactériostatique (inhibe croissance) mais en synérgie devient
bactéricide Ex: sulfamethoxazole + trimethoprime (Bactrmie)
Mécanisme : inhibe synthèse microbionne d'acide folique
** Fluoroquinolone
- 4 générations: initialement répartition extra-cellulaire -> large et homogène (intracellulaire) avec les dernières générations
- Élimination rénale et bile
- Effets indésriable nombreux : digestif, phototoxique, trouble nerveux, inhibe cytochrme P450 (! interactions)
- Contre-indication : déficit G6PD, grossesse
- Action : inhibe réplication et transcription ADN
- Bactéricide, concentration dépendantes
- Indication :
- quinolones = cystite aigùe simple non compliquée, récidivantes chez l'adulte
- 2e génération : infections sévères à bacille Gram négatif
- 3e et 4e génération : sinusite aigüe bactériennes, exacerbation pneumopathie communutaire, infection compliquée peau + tissus mous
Résistante : en augmentation chez entérobactéries (E. coli, Klebsiella)
** Métronidazole
Pour anaérobie strictes
** Infection ostéo-articulaires
- Rifampicine, quinolone pour diffusion
- dapto : activité antibiofilm