#+title: Inactivation de l’X
#+date:<2022-06-27 Mon>
#+author: Pr Valérie Malard

Dégénerescene X -> Y
Besoin d’un mécanisme de correction de dosage génique (XX chez femme, X homme)
- drosophile = hypertranscription X
- namtode : hypotranscription chez femelle

2 formes inactivation :
- soumise à empreinte (marsupiaux)
- non soumise à empreinte (Homme)

Homme : mosaïcisme cellulaire chez la femme par inactivation au hasard de l’X paternel ou maternel
- précocément embryogénèse
- une fois le choix fait dans une cellule, toutes les cellules qui en découleront aurant le même profil
- mécanisme réversible pendant la gamétogenèse
Courbe de Gauss avec pic à 50/50
* Modélèe souris
Tous les cellules inactivent X paternel
- réactivation dans cellules à l’origine de l’embryon -> inactivation aléatoire
- X paternel reste inactif dans les tissus extra-embryonnaire
* Centre d’inactivation de l’X (XIC)
*Xq13 = sous le centromère du bras long* (important !)
2Mb chez Homme
Nombreux gènes non codant dont /XIST/ (cf infra)

Rôle:
- comptage :
  - la cellule détermine le ratio X/autosome (1 ou 2 par autosome normalement)
  - un seul X actif par cellule (XY ou 45X -> pas inactivation, XXX ->_2 Xi)
- choix
* Mise en place
1. comptage et choix X inactif
2. initiation  : Xic est nécessaire et suffisant pour déclencher l’inactivation lorsqu’il est présente en 2 copies
3. Propagation de l’ARN Xist sur l’Xi en cis (recouvre tout le chr inactif)
4. stabilisation et maintien
* ARN Xist = acteur principal
Dans la région Xq13
/XIST/ exprimé à partir de l’X *inactif* -> initiateur principal de l’inactivation

Régulation de Xist dans XIC
- expression à partir d’un seul X et à un moment précis du developpement embryonnaire
- peut inactiver n’importe quel chromosome dans lequel il a été introduit

Expression ARN Xist ->_recrutement SPEN (effecteur majeur de l’inactivaton) -> .. (détail non à savoir)
En pratique, modification des histones (remodelage chromatine)
machinerie transcriptionnelle est enlevée
X inactif déplacé en périphérie du noyau

Souris != Homme chez qui il y a un décalage entre accumalation XIST et inactivation de l’X
-> tardif et *graduel*
Pourquoi ? Hypothèse : antagoniste XIST chez Hommes

Création d’un comportamente nucléaire inactif (sauf les gènes qui échappent àla transcription)
* Échappement
15% des gènes y échappent (100) -> région pseudo-autosomique = PAR1, PAR2
- PAR1 contient SHOX (haploinsuffisance = Turner, petite taille)
- permettent apparement X et Y pendant la méiose

10% ont une expression variable entre les femmes
certains ont un profil d’expression variable selon les tisus
Certains gènes échappanent n’ont pas d’équivalent sur Y
* Chr X inactif
Réplication tardive
Corpuscule de Barr
Visible noyau interphasique
hétérochromatine *facultative* ()
* Biais d’inactivation
Préférentiel dans 90% des cellules
techniques
- cyto: réplication tardive de l’X inactif -> on peut les marquer (en fin de cycle) et dégrader les chromosome -> apparaît pâle
- moléculaire : région polymorphique (spécifique inactif) méthylée sur X inactif
  X méthylé -> enzyme de restriction ne peut pas le couper -> seul l’X actif sera amplifié
  2 bandes : on fait du semi-quantitif
  - random = 2 pics pour X (père et mère)
  - inactivation -> 1 seul pic car l’X paternel sera inactif)
  - si 80/20: 1 grand pic et 1 petit
* Pathologies associées
Primaire = variant /XIST/
Secondaire = variant gène X ou remaniement chormo, soit physiologique ()

- Primaire = inactivation biaisée depuis le début
- Sélection secondaire = le plus courant : initialement inactivation aléatoire -> les cellules ayant choisi l’X inactif ne vont pas réussir à proliféer
** Remaniement chromosoqiue déséquiilbre
- anneaux X: , délétion X iso Xq -> inactivation X anormal (biais de sélection) -> phénotype Turner car région PAR1 perdue suite à la malformation d’où haploinsuffisance
- duplication sur l’X : phénotype normal si elles inactivent l’X dupliqué

- translocation X : X remanié inactivé et s’étend sur le segment transloqué pour atténuer trisomie partielle
  mais phénotype anormal malgré tout
** Transloc X-autosome équilibré
on transmet soit chr normal soit équiilbré
X normal est le plus souvent inactif ! Mais phénotype normal, parfois FCS récurrente, dysfonctionnemet gonadique, peut forcer expression d’une maladie récessive liée à l’X
** Disomie functionelle
Majorité des gènes de l’X : 1 seul allèle fonctionnel
Si les gènes qui devaient être inactivé sont activés : disomie fonctionnelle

- Transloc autosomoe équilibré :
  - Si X remanié inactivé : disomie fonctionnelle du segment transloqué qui va échapper à l’inactivion vu qu’il a été transloqué sur un autre chro (en mosaïque le plus souvent )
- Transloc autosome déséquilibré : pas de biais mais disomie fonctionnelle également du segment transloqué -> disomie partielle homogènes
- anneaux : si très petit, on perd Xist donc l’anneau sera actif -> disomie fonctionnelle
  si extrèment petit, phénotype Turner car on a quaisement tout perdu
- Duplication X
  - Garçon : pas le choix, inactivé X
  - fille : phénotype anormal si inactive X normal -> comme le garçon, souvent en mosaïque


** NB:
FISH sur métaphase pour voir la localisation
Pendant à une disomie fonctionnelle si suspicion transmission récessive liée à l’X -> ACPA
* Conclusion
Retenir Xist, /XIST/ (non codant), XIC = centre
ARN Xist recouvre X inactif
réversible
Méthylation au niveau des gènes
15% des gènes y échappent