* Dysmorpho - Verloes - 2021-11-29 9h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorpho---verloes---2021-11-29-9h
:END:
Maladies rares : 3 millions en France
** Malfo
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: malfo
:END:
- majeures : 2-5% des nouveaux-nés => 5% des NN, 50% ont des séquelles
Mortalité
- 50% des embryons décèdent la première semaine de vie
- 15% FCS
- 1/3 DC en périnatal
** DI
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: di
:END:
2.3% pop (par définition des écarts-type) 1/30 en France
** Classification des anomalies du développement
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: classification-des-anomalies-du-développement
:END:
1. /Déformation/ = mécanique, contrainte externe. Ex: pieds en hallux
valgux, déformation du crâne en passant pa le vagin
2. /Disruption/ = destruction d'une structure initialement normale.
Plupart = vasculaire. Ex: brides amniotiques, FLP (attention, pas
toujours vasc), gastroschisis (non vasc)
3. /Malformation/ = anomalie primitive du dev, souvent avant 10 semaines
de développement. Ex: hexadactylie, FLP
- majeures . Ex: enphalocèle (hernie ombilicale, souvent génétique, par
opposition au gastroschisis), FLP par bourgeon manquant (photo:
probable T13 par clindactylie)
4. /Dysplasie/ = miscroscopique par définition, anomalie tissulaire +-
conséquences macro. Ex: métaphyses aplaties, achrondroplasie par
anomalie du cartilage de croissance; reins polykystiques (/=
multikystique, qui n'est pas génétique), sd de Cloves
5. Association : concomitantes non fortuites, sans lien causal évident.
Souvent sans cause no base génétique connue, souvent non récurrentes
Ex: imperfo anales, anomalies architecure, aplasie radiale =>
assocation VACTERL
6. Séquence = tableau compliqué explicable par un évèmenent unique Ex:
- myéloménongocèle
- patho neuromusc donnant des arhtrogrippose
- Pierre-Robin (anomalie de la mâchoire : langue empèche la cavité
buccale de se fermer)
- dysplasie lymphatique cervicale : excès de peau (diapo de gauche),
oedème du dos du pieed petyrgium (diapo de droite) => Turner ou Noonan
collection liquide lymphatique se fait de la cou
- Potter : abence de liquide amniotique
- atrésie uréthrale => distension majeure de la vessie et donc de la
paroi abdo + Potter (par ananmios)
3. Syndrome = étiologie commune, a priori plusieurs territoires embryo
différents
- probable Prader-Willy
- T21
- Apert probable (main sans doigts)
Attention aux syndromes récents, style DI découvert par NGS: souvent
moins de 50 patients donc on n'a une vue très incomplète
**
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section
:END:
- Malfo majeure - 1 enfant sur 40
- Diapo: arhinia, sd de disorganisation ,pieds fendus, syrnelomelie
- Mineure = 1 sur 8, utile pour diagnostic
- hernie ombilicale (fréquent en afrique), clinodactylie (en dehors du
plan de la main), souvent surévalué. luette bifide (petite FLP par
anomalie de fermeture du voie du palais), mamelon surnuméraire
(probablement épigénétique)
- tâche mongoloide (si nb: mucopolysaccharidose), syndactilie (banal si
1ere phalanges, plus grave en Y)
- vérifier syndrome BOR (branchio-oto-rénal) : si pre-auricular pit
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-1
:END:
Qualitatif (ex: structure aberrante) vs quantitatif (5% de la pop est à
+- 2DS)
** Dysmorpho faciale
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorpho-faciale
:END:
1 oeil entre les 2 yeux ### Oculaire Distance entre les pupilles ~
hypertélorisme. ! Le terme correct est télécanthus
*** Exemple
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: exemple
:END:
Diapo : sd de Waarendburg (yeux bleus, télécanthus, +-surdité) T21
DiGeorge gauche : sd de Williams, droite : di george Richard collins
* Dysmorpho faciale - Verloes - 2021-11-29 11h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorpho-faciale---verloes---2021-11-29-11h
:END:
** Nomenclature
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nomenclature
:END:
- visage, oreille.. : Article à télécharge sur le site ACMJ
- /HPO/
Etages : sup - moyen - inf
Repères : - ailes du nez ~ canthus interne, pupille verticale du coin de
la bouche
** Asymétrie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: asymétrie
:END:
à quel moment devient-elle patho ? Diapo: - gauche = oculo-vertébrale -
TODO - sd Parry Romberg = atrophie de tous les tissus
** Crâne
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: crâne
:END:
En trèfle (milieu), acrocépahlie (prominence du front)
** Implantation des cheveux
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: implantation-des-cheveux
:END:
Calvitie reculante, paupières un peu tombante => steinert Ligne sur
pointe médiane + hypertléorsme => aarskbog(TODO)
** Yeux
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: yeux
:END:
Fentes palpébrales Distance entre pupilles et canthi Télécanthus =
malposition des angles des paupières Hypotélorisme : attention se méfier
de la subjectivité dûe à la racine du nez
** Paupière
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: paupière
:END:
*** Epicanthus
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: epicanthus
:END:
Plis de la paupière sup masquant le coin lacrymal Epiblépharon - plis de
la paupière avec rebord (au-dessus) 0.5% des NN, non patho, disparaît
avec l'âge
*** Autres
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autres
:END:
Crozon: Rétrécissement de l'étage moyen, petit nez, fausse exophtalmie,
paupière inférieure anormale Cranirhinie
*** Fentes palpébrales
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fentes-palpébrales
:END:
XXXblépharon : Eversion de la paup inférieure, par ex dans Kabuki
Etroite est imprécis - hauteur : ptosis - largeur Diapo: epicanthus
inversus. ptosis, blépharophimosis = sd PBES
Lagophtalmos = paupières retombant car trop grandes - ptosis : sourcils
arqués par utilisation des muscles du front pour essayer de compenser
Diapo : Yeux enfoncés dans orbites avec sourcils horizontaux => délétion
1p36
** Nez et menton
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nez-et-menton
:END:
- Pointe
- Position de la columelle par rapport aux ailes du nez Diapo:
hypoplasie du nez (anomalie Pinder ?? TODO) avec aspect en fleur de
lys => malaide avec epiphyse ponctuée (TODO): AVK, alcoolisation
foetale, hyperémesie gravidique (excès de vomissement) toujours faire
des radios car les épiphyses ponctuées vont disparaître par la suite
** Bouche
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bouche
:END:
Photos souvent discutables (sourire VS décontracté) Philtrum : mesure
possible (très long dans sd de Cornelia de Lange)
- gauche 22q11 : petite bouche
- droite : sd Smith-Magenis (lèvre supérieure en forme de tente)
Attention au sd KGB: pas très reconnaissable NB: face2gene
*** Fente
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fente
:END:
Gauche : FLP bilatérale mais lèvre inférieure avec des fistule. Idem à
droite => sd de van der woude
** Oreil;e
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: oreile
:END:
Nomenclature à connaître Se rappeler que les oreilles sont initialement
dans le cou et vont remonter Repère simple :ligne doit croiser l'oeil
vers la base de l'helix - !!! position de la tête doit être correcte
Appendice préauriculaire Fistule préauriculaire
Signes rarement pathognomonique - sd de Beare-Stevenson (pouce dévié et
très large) [TODO] - sd brachyo0oculo-faciale (marques sur la face
latérale du cou) - cd oro-faciaux digitaux [famille] (nodules carnus de
la langue)
** Synthèse
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: synthèse
:END:
Soit reconnaissance immédiatre Soit signes cl\e - biblio: - /Smith's
recognizable pattern of human malfo/ - Gorlin's syndrome of the head and
neck [mais > 10 ans et non utilisable rapidement] - BBD: - catalogue
mcKusick, 0Face2gen, possum [mais moins bien et payant] - face2gen : ne
marche pas très bien - attention: pas de pondération ! - surtout pour
dia différentiel - phenomizer : serveur HS donc non utile. Utilisait HPO
pour chercher OMIM [TODO : recoder si motivé] - orphanet: pas top mais
le seul Confirmation - XXX diastrophique : kystes du pavillon de
l'oreille
* Dysmorphologie du nouveau-né - Dr Vincent, Nantes - 2021-11-29 14h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorphologie-du-nouveau-né---dr-vincent-nantes---2021-11-29-14h
:END:
** Donner un avis en salle
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: donner-un-avis-en-salle
:END:
Difficile Pas de conclusion hâtive ! 2 situations: 1. signes d'appels
anténataux : relation établie, contexte connu - ex: FLP découvert à
l'echo 2. découverte de malfo à la naissance: parfois pronostic - ex:
atésie de l'oesophage, imperforation anale. hémivertèbres (VACTERL ?
TODO: lire) - ex: détresse vitale. Parfois PEC en dépend. Mais pas
d'urgence pour risque de retard psychomot
*** Analyse du contexte
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: analyse-du-contexte
:END:
Lieu - Parents doivent être d'accord et informés de la visite - Savoir
revenr si pas le bon moment - Prendre le temps
Anténatal: - reprendre écho. analyses faites (amnio) - reprendre
paramètres de naissance (avant d'y aller idéalement) - arbr
*** Examen
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examen
:END:
Enfants deshabillé Ne pas passer à côté de quelque chose: dos, crâne,
extrémites /Laisser parler les parents/ en étant discret pour ne pas les
focaliser Photos++
Souvent le parent regarde le médecin au lieu du médecin => va influencer
la relation avec l'enfant => éviter de trop regarer le visage et les
mains /Il faut passer en stage de pédiatrie/
Spécificité du NN - proportions - petit nez retroussé - physiologique: -
antéversion narines - micrognathisme Attention: dysmorphie décrite chez
des enfants de 6 ans - Signes peuvent arriver plus tard - Souvent oedème
facial - Oreille très mall\eables -> parfois asymétrie Savoir revenir qq
jourspus tard On réévalue à 3mois
** Situations évidentes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: situations-évidentes
:END:
T21 : - si pas de détresse vitale, pas d'urgence à annoncer le
diagnostic ! - pour soignants: souvent formulaire à remplir
Sd peu connu avec risque de DI: ex du sd de Palliser Killian - pas
d'annonce trop tôt
Temporalité: - trop tôt (parents n'ont pas encore réalisé) : parents non
prêts - trop tard = errance diag - Meilleur moment = quand les parents
s'en rendent compte
** Cas cliniques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-cliniques
:END:
*** 1
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-2
:END:
Cardiopathie: tétra de Fallot - détresse respo - pas de thymaus - hypoCa
=> di georges Dysmorpho - petite bouche (= largeur du nez = ecart ente
les canthus = spécifique Di Georhe - rétrognathisme - oreilles grandes
et asymétriques : branches montantes différentes
Pas facile en dysmorpho (on s'aide du contexte) - visage allongé - yeux
en amande - racine nasale large - pointe de nez bulbeuse, aplatie -
hypoplasie malaire (plus visibe plus tard) - petite bouche et petit
menton (visibile) - 2 droites // epicanths et bouches - oreilles petites
ronde dysplasiques (="moches"), souvent avec branche montants
horizontalisée
** Cas clinique 2
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique-2
:END:
Nuque lage Difficulté alimentaire transitoire /Sténose valvulaire
pulmonaire/ (valvulaire pour sd de williams)
Sd Noonan : nuque, sténose Dysmorpho ici: - oreilles peut-être un peu
basses - narines antéversées (plus marqués que physio) - ensellure
nasale plus marquée - yeux pas très obliques ici - philtrum long avec
piliers marqués 2e bébé - fentes vers le bas - pterygium coli - oreilles
très basses. en rotation postérieure - philtrum bien marqué - lèvres
bien charnues - hypertélorisme
** Cas clinique 3
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique-3
:END:
Grosses normale Sténose aortique, RCIU. hyperCa, dysmorphie Sd de
Williams
Ici: - ensellure nasale - narines antéversées - nez court et retroussé -
petit rétrognathisme, pas vraiment marqué - philtrum long, piliers non
marqué - la couleur d'yeux interpelle - oedème sous- et sus-palpébral
Sd Williams - oedème sus et sous palpébral - narines antéversées -
philtrum long - yeux bleus - grande bouche
** 4
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-3
:END:
Interposition linguale Naissance : hypoglycémie, marosome, macroglossiem
angione frontal, hernie ombilicale, angiome sd de Wiedemann Beckwith
Dysmorpho ici - (ouvrir la bouche pour voir la macroglossie: subjectif
mais visible par opposition à la T21) - traits épais (comme un bébé
macrosome)
Sd Wiedemann Beckwith (souvent des appels pour avis) - angiome -
macroglosse - traits épais - incisure oreille - hypo Critères : 3 parmis
une liste Utile de diagnostiquer tôt
** 5
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-4
:END:
Tétra de fallot, ACPA N Naissance : atrésie de l'oesophage dysplasie des
oreilles CHARGE: Colobome, Heaert defect Atresie choanae, RPM genital
hypoplasie, Ear anomalie
- /Oreilles/ basses, asymétriques, mal ourlée => ce qui marque Autres :
- visage carré Important à savoir car risque de DI
** 6
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-5
:END:
Van der woude fente labio maxillaire TODO
** 7
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-6
:END:
- fentes palpébrales vers le bas (à cause de l'hypoplasie malaire
- oreiles dysplasieus
- hyplasie malaire
Trischer Collins oreille-malaire-mandibules (1er et 2e arcs branchiaux)
** 8
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-7
:END:
- philtrum long
- lèvres fines
- bouche tire vers le bas
- sucis très dessinés, très arqués
- narines antéversés
- cils longs
- oreilles mal ourlées
- hyperpilosité
Cornelia de Lange
** 9
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-8
:END:
- Blepharophimosis
- Epicanthis
- Hypertélorisme
- Philtrum long et lissee
- Lèvre sup fine Alcoolisation foetale
** 10
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-9
:END:
- Suspicion craniosténose
- Pouce déviés
- Gros hallux Syndrome de Pfeiffer
- DI par rapport au Crouzon
C'est la craniosténose qui provoque la dysmorphie
** 11
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-10
:END:
RCIU anténatal Naissance : RCIU microcéphalie, hypotonie. difficulté
alimentaire, dysmorphoe. clinodactylie
Description - front fuyant - oedème sous pqupière ou yeux globuleux ?
impossible à dire - hypertélorisme - racine du nez très large -
continuité arète naslae et arcade nasale => /casque grec/2 Sd Wolff
Hirshhorn (microdélétion 4p-*
** 12
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-11
:END:
RCIU Naissance : RCIU et microcéphalie hypotonoe difficulté alimentaire
dysmorphie cri aigu monochromatique
Description - visage allongé - paupières: épicanths bilatéral - racine
du nez large - (pas de front fuyant ici par rapport au patient
précédent) - micrognathisme - lèvres fines - oreilles dysplasiques
5P- - syndrome du cri du chat
** 13
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-12
:END:
Hypotonie modérée De mayotte
- Oreilles très petites et rondes
- Fentes palpébrale orientées vers le haut
T21 mais pas toujours évident
** Bilan malformatif
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bilan-malformatif
:END:
- Clinique
- Echo cardiaque, abdorénale
- ETF si signe neur
- cs opthlamo avecFO
- OEA +- PEA (T21)
- +- radio squelette si on suspecte maladie osseuse
Isolée ou associée ??
** Conclusion
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: conclusion
:END:
éviter les descriptions trop précises car évolue très rapidement et
"gravé dans le marbre"
NB: pour l'examen. on peut faire des recherches biblio donc ne sera pas
évident Annalse : 28SA: accélration déloité des arères cérébrales
polyhydramnios, susicion anémie Naissance - sclérocornée bila,
microphtalmie, colobome - fisutle artério veineuses cérébrales - zones
alopécie - coarctation aortique
Dysmorphie: - nez retroussé avec pointe bulbeuse - pas de petite bouche
"en vrai" - piliers du philtrum bien marqués - hypertélorisme possible
Fait penser à la voie RAS en dysmorpho (pas évident)
Alopécise = aplasie cutanee
Sd oculo ectodermal OED/ECC (encephalo cranio cutaneous lipomatosis)
* Dysmorphologie foetale - Dr Saint-Frison (R. Debré) 2021-11-29 16h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorphologie-foetale---dr-saint-frison-r.-debré-2021-11-29-16h
:END:
** Importance du placenta
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: importance-du-placenta
:END:
Foetus /et/ placenta !!
Séquence de Potter - Visage plat, plis sous-orbitaux - aspect vieilli -
pieds++
Séquence de cordon court - enphalocèle - scoliose - RCIU - hernie
Triploïdie par digynie - RCIU - Macrocéphalie relative - doigts
bizarrement implanté - Syndactilie 4-5 (pas très visible - Placenta plus
petit que le foetus
** Ce qu'il faut rechercher
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ce-quil-faut-rechercher
:END:
- fibrochondrome. gistule
- /ouvrir les yeux/ : colobome, cataracte...
- /ouvrir la bouche/ : luette bifide
Fibrochondrome
** Exemples
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: exemples
:END:
*** Sd de Goldenhar - Spectre OAV-
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-de-goldenhar---spectre-oav-
:END:
- anomalies faciales = -oculaire. auriculaire
- asymétrie
- agénésie radiale
*** Ce qui ressemble mais symétrique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ce-qui-ressemble-mais-symétrique
:END:
- microthie bilat
- fente palpébrales en bas et dehors
- +- colobome Trischer Collins/Franschicetti
*** Proche mais avec microcéphalie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: proche-mais-avec-microcéphalie
:END:
- microrétrognathisme
- front fuyant
- oreilles : manque la moitié supérieure du pavillon
- tout petit fibrochondrome
- duplication du pouce Sd de Guion-Almedia dysostose mandibulo-faciale
avec microcéhalie
- microcéphalie
- oreilles caractérisitque
- micrognathie. hypoplasie sur l'étage moyen
- polydactylie préaxiale
- atrésie oesophagienne
*** Fibrochondrome
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fibrochondrome
:END:
Persistance hyperclarté nucale RCIU
- Asymétrie de al taille des oreilles
- Fibrochrondome des oreilles
- Petite phalange 3
- /Hernie diaphragmatique/ bilatérale
- 2 cupsies aortiques
- Dilatation kystique des canaux bilaire
FRYNS (hernie + petite phalange) Sd de Tonne-Kalscheur (TOKAS) après
exome
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-13
:END:
- Cardiopathie
- atrésie analse
- anomalie rénale Pas de RCIU Dysmorpho
- antéversion nasale
- fibrochondrome des narines
- philtrum long
- cou très court
- visage un peu carré
- peas due à une perte de liquide amniotique
- oreilles dysplasiques
- asymétrie oculaire
- cardio: aoirte à droite
- rein : manquant à gauche. kystes à droite
- cerveau =
- pas de bulbes olfactifs
- pas de canal semi circulaire
Asymétrie oclulaire car kyste au niveau du nerf optiques Diapo: même
syndrome avec autres foetus
CHARGE - Heart - Coloboma - Atrésie des choanes - Genital hypoplasia -
Ear - Retard pyschomot, de croissance (pas ici) Diag = 4 majeurs ou {3
mineurs et 3 majeurs}
*** Bouche
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bouche-1
:END:
Agénésie du corps calleux
Dysmorpho - front un peu fuyant (mai - narines antéversées -
syndactilies main Autre: - petit vermis et hémisphères (cf abaques) -
/langue lobulée/ - /frein accessoire/ - /fissure gencive intérieure/ -
/hamartome de la langue/
OFD sd oro-facio-digital
*** Hypertélorisme
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: hypertélorisme
:END:
- Oreilles basses
- Agénésie du corps calleux
- Aorte à droite + TAC
- Fente
- Hypospadias
- Imperforation anale Anomalies de la ligne médiane => Opitz G
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-14
:END:
- Narines antéversées
- Syndactilie 2-3
- Garçon car trajet pénis - anus long
- Cardiopathie: tétralogie de Fallot
Autre foetus avec même syndrome - hexactilie, syndactilie - hypoplasie
rénale asymétrique - garçon - Rx: syndactilie, mais pas de
brachymésophalangie de 2 (aurait été très évocateur)
Sd de SLO (Smith-Lemli-Opitz) - RCIU (discret' - microcépahlies -
dysmorpho - narines antéversées - anomalies génitales chez les mâles -
syndactilie 2-3
** Cils, soucils, poils, cheveux
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cils-soucils-poils-cheveux
:END:
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-15
:END:
- Soucils fournis, se regoignent presque
- nez busqué
- /philtrum bombant/
- MS: /hypoplasie du 1ere méta/ (quasi constante)
Cornelia de Lange
** On mélange tout
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: on-mélange-tout
:END:
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-16
:END:
IMG 24 SA - cardipoathie - rein unique - sténose /atrésie choame
- Microrétrognathisme
- micromélie
- OGE: garçon avec micropénis
- bouche : gencives crénelées, fente palatine
- polydactilie mains. sydactilie mains + hypoplasie 4e méta On peut
évoquer tous les syndromes précédents... Diag sur cerveau: hamartome
de l'hypothalamus Sd de Pallister-Hall
- 100% : hamartome hypothalamus
- polydactile post axiale centrale, méta en Y
- imperto anale
- RCIU
*** 33SA pour RCIU sévère et précoce
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sa-pour-rciu-sévère-et-précoce
:END:
Pas de SLO
- RCIU hétérogène avec une grosse tête On peut évoquer une triploïdie
- Coins de la bouche tombank
- petits doigts
- hypospade
- surrénale normale Sd de Silver Russel
- RCIU marqué avec PC conservé
- facial: petit visage triangulaire.
- asymétrie des membres
- brieveté/clinodactylie des 5e doigts
** Extrémités peuvent sembler normales mais...
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: extrémités-peuvent-sembler-normales-mais
:END:
Morpho impossible mais - gros pouce (mains, un peu sur les pieds) Sd de
Rubinstein-Taybi - nez crochu à columelle proéminente 92% - anomalies
des extrémités
** Tout n'est pas génétique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: tout-nest-pas-génétique
:END:
- Visage :
- philtrum long
- pas beaucoup de lèvres
- cardiopathie
- épiphyses ponctuées Sd d'alcoolisation foetale
* Autopsie foatale - 2021-11-29 17h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autopsie-foatale---2021-11-29-17h
:END:
** Circonstances
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: circonstances
:END:
Seule la mère peut signer l'accord pour l'autopsie si enfant mort in
utero Mais si décède après la naissance, il faut l'accord des 2 Autopsie
foetale -> jusque 28 jours post partum
- ??
- ??
- après IMG pour anomalies foetales :
- permet conseil génétique pour grossesse ultérieures
- confirme anomalies vues à l'écho ... ou non (contrôle qualité)
Consentement:
- obligatoire : visée diag
- non obligatoire : étude génétique
- non obligatoire : étude scientifique
Préliminaires - foetus frais (avant fixation) pour prélèvements - ASAP -
après avoir bien étudié l'histoire de la grossesse
Étapes 1. externe et photos 2. "interne" (dont neuropath) 3.
Histologique 4. Placenta
** 1. Examen radio
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examen-radio
:END:
- Croissance, âge
- Malfo., lésions du squelette
** 2. Externe
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: externe
:END:
Examen clinique - anomalies générales : anasarque, RCIU, séquence de
Potter - face - tête : forme, taille fonotannelle - pilosité - yeux :
largeur inclinaison des fentes. Attention: après fixation, opacité
physiologique du cristallin - philtrum : hauteur, aspect ex: T21 :
oreilles un peu rondes - bouche : largeur, symétrie... ex: Majewski =
hamartomes gingivaux - menton : position (ligne columelle) - oreille :
perpendiculaire passant par la fente palpébrale - cou :
largeur/épaeisseur de la nuque, implatantation des cheveux - Mesures
faciales: - distances inter-canthis - diamètre bipariétal, PC (attention
à l'accouchement) - membres : pterygium, amputation sur brides, pli
palmaire transverse - malformation du périnée - aspect de la peau:
achromie, desquamation de la peau (! physiologique) - mensuration : PC,
vertes coccyx-talon - photos : archivée. Vue externe + anomalies
observées
*** 3. Interne
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interne
:END:
hétérotaxie = malposition situs = arrangement des viscères,
vaisseaux.... éventation diaphragmatique = anomalies musculaire (le
diaphragme ne résiste pas à la pression)
**** Prélèvement au cours de l'exploration
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: prélèvement-au-cours-de-lexploration
:END:
Selon la clinique : - caryo, ACPA - bactério/viro en conditions
stériles - épanchement pour cytologie - muscles (akinésie) - foie,
coeur, rate: métabo Ablation et fixation des organes dans formol 4%
(cerveau = Zn sulfate) NB : si hydrocéphalie : immersion dans l'eau pour
faciliter le prélèvement - oeil : maf - moelle : ???
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-17
:END:
Corps reconstitué avec vêtements +- présenté aux parents Tous organes
sont pesés
*** Examen de l'encéphalie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examen-de-lencéphalie
:END:
- biometrie, examen externe (gyration pour évaluer l'âge et
développement)
- coupes sériées
- prélèvement systématiques
- macro et histo (calcificaton péricapillaire = hypoxie)
** Examen histologique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examen-histologique
:END:
Utile pour syndrome polymalfo - Foie, gonades - "symptômes", reins
ksytiques. SNC+++. certains nanismes - même sur tissus lysés
*** Bon examen du placenta (touujours)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bon-examen-du-placenta-touujours
:END:
"Boîte noire" Majorité des MFIU = anomalie du placenta Utile pour la
physiopatho de nb syndromes polymalfo
1. Membranes: couleur (mécomium, infection), insertion (pas que le
praevia)
2. Configuration
3. Cordon
* Comprendre les tests génétiques - Vial (R. Debre)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: comprendre-les-tests-génétiques---vial-r.-debre
:END:
** Cadre légal
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cadre-légal
:END:
Qui peut prescrire ? - médecin géneticien - conseiller en genetique -
medecin non geneticien connaissant la situation clinique, les
consequences et d'interpreter les resultats
BRCA2 = responsable de l'anémie de Fanconi mais aussi du cancer du sein
Quand ? fin médicale ou recherche majeur mineur asympot: que s'il existe
une bénéfice immédiat
** Trouver le bon labo
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: trouver-le-bon-labo
:END:
Orphanet: "tests diagnostiques" de la section malaide
** Bases genetiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bases-genetiques
:END:
3G bases 1-2% de régions codantes
transcription (ARN messager) -> epissage -> proteine ARN essager : 5'
UTR (permet au ribosome de s'accrocher) [ADNC a decoder] 3'UTR (codone
stop) UTR = untranslated region
*** Modes de transmissions
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: modes-de-transmissions
:END:
**** Mendélienne
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: mendélienne
:END:
AD AR Dominant lié à l'X Pénétrance incomplète Expressivité variables :
ä×çßñ
*** Autres
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autres-1
:END:
Hérédité mithocondriale - Toutes les mithocondries ne sont pas porteuses
de la mutation => sympto - Transmission maternelle
Hérédité multifactorielle - ex de 2 jumeaux avec des environnements
différents avec des symptones différentes - maladies polygéniques
** techniques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: techniques
:END:
Délétions/duplication d'un gène entier | FISH (ciblé), /CGH/
(pangénomique), MLPA, QMPSF, NGS Délétions/duplication intragénique (1
seul exon) | (difficile à voir en CGH array) LPA, QMPSF, NGS expansion
de triplet (ex: x Fragile) | southern blot, LR/T PCR (pas de NGS !)
anoamlies d'empreinte PCR methyl MLPA methyl mutation pontuelle sanger
/NGS/
Ex : sd d'Angelmam = perte de contribution maternelle dans un locus sur
chr15 qui est soumis à empreinte (n'exprimera pas les meme gens selon
s'il est hérité du père ou de la mère : via la mWthylation) - 70%:
délétion emportant le gène UBE3A => CGH, NGS - 8%: mutation dans UBE3A
=> NGS mais pas de CGH - imprinting centre mutation on naternal allele
TODO => PCR - 4% disomie uniparentale (a hérité de 2 allèles paternels)
=>
** NGS
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ngs
:END:
SNV, insertion/deletion/indel
*** Principe:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: principe
:END:
1. On décode par cluster : "verticalement" on regarde la séquence de
fluorescence en prenant des "photos"
- 1 cluster = 1 séquence identique avec amplification par PCR pour avoir
une intensité lumineuses assez forte
- Résultat = 1 image (format .tiff) => séquence (.fastq)
2. Alignement sur séquence de référence
3. Comparaison à l'ADN du patient (variant caller) pour trouver les
variants
- on peut passer à côté de mosaïque
On peut détecter petites in/del, délétions homo/hétérozygotes si elles
emportent un exon, anomalies de translocation
*** Couveture, profondeur
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: couveture-profondeur
:END:
Couv: Pourcentage de régions réellenet séquencées par rapport à la
région d'intérêt Prof: nb de fois où chaque base a été lue => permet
d'aumgenter la proba de voir une mosaïque 20-30x pour voir des variants
hétérozygotes mais peut être insuffisant pour les mosaïques (dépend du
tissus)
Couverture + importante pour WES mais diminue pour exome et panel A
contrario, profondeur importante poru panels de gènes mais couverture
faible
On retrouve : 70% variations de nucléotide, 30% in/del
Structure 3d de la prot modifié par : liaison ionique. effet hydrophobe,
liaison hydrogne, pont difsulfure (cf diapo pour schéma)
*** Type de variantes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: type-de-variantes
:END:
Nomenclature : c.723 C>A NB: numérotation sur l'ADN transformé depuis
l'ADN nucléotide cDNA C->A
synonyme p Ser241Tur : proteine Mutations - synonyme: pas de modif,
p.Ser341= - faux-sens: gain/perte de fonction p.Ser341Tyr - non-sens
Mécanism'e de dégradation des ADN non-sens: selon la position du nouveau
codon stop - soit absence de proteine si avant jonction exon-intron
[détecté] - soit protéine tronquèe sinon TODO: vérifier
deletion/insertion - deletion avc frameshift : p.(Cys242Alafs*2) [fs =
frameshift] : absence de protéine le plsu souvent, prafois tronqué -
insert sans frameshift : p.(Cys242_Met243insGly) [ins = insertion]
**** Variants d'épissage
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: variants-dépissage
:END:
comment savoir où couper ? - selon la séquence nucléotidique : site 5'
et 3' d'épissage - régulateur d'épissage
nomenclature (voir diapo pour schéma) intron noté selon l'exon le plus
proche : 1608+1 (1er intron après l'exon 1608) Ex: c.168+5 G>C
Cf diapo pour différentes possibilités: Saut d'exon, incorporation seq
intronique soit ??? TODO
Variant région UTR: joue sur la stabilité de l'ARN messager aussi
** Interprétations des variants
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interprétations-des-variants
:END:
Toujours préciser les NM 1 gène peut avoir plusieurs transcrits TODO
comprendre pourquoi
GnomAD
Classification: 4. probablement path - hotspot - de novo - coségrégation
avec malaide
Les labos ne partagent pas leur classification
* Cytogénétique - Missirian - 2021-11-30 11h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cytogénétique---missirian---2021-11-30-11h
:END:
Matériel : leucocyte, fibrblaste (sang), salive liquide amiontique,
villosités
- extraction ADN -> ACPA: CNV
- culture cellulaire -> caryo et FISH
** Caryo
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: caryo
:END:
Chromosome observables seulemt au stade métaphasique (compaction
maximale)
1. Multiplication induite : 10j pour fibroblastes
2. Ajout de colchicine pour bloquer à ce stade
3. Fixation et étalement sur les lames
4. Plusieurs techniques (complémentaires de marquage)
*** Marquage
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: marquage
:END:
Alternance bandes clairs et sombres Il faut 550 bandes par lot haploïde
de chr Indice centro = p/p+q pour définir les bras
Coloration GIEMSA : seulement anomales de nombres - métacentrique quand
centromère en position médiane - acrocentr: bras court avec ADN répliqué
**** Bandes GTG (G Trypsine Giemsa)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bandes-gtg-g-trypsine-giemsa
:END:
- foncé = réplication tardive
Bande R (reverse) = complémentaire du marquage précédent On peut faire
l'un ou l'autre où les deux Utile pour point de cassure chromosomique
**** Bandes CBG "G"
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bandes-cbg-g
:END:
foncé = centromère et constriction secondaire
** Cytogénétique de haute résolution
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cytogénétique-de-haute-résolution
:END:
Quasiment disparue au profit de l'ACPA
*** Nomenclature
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nomenclature-1
:END:
Région, bandes +- sous-bandes numérotées du centromère vers le télomère
7 q 3 1.2 chr bras (p ou q) region bande sous-bande
*** Anomalies de nb
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalies-de-nb
:END:
Manquant (???) : Accidents de la fécondation Surtout CFS répétées
Aneuploidie : surnumérare non disjonction méiose (maternelle/patenrelle
*** Remaniement de la structure
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: remaniement-de-la-structure
:END:
Déséquilibré: souvent avec nb de chr normal ex: en anneau, perte d'un
segment (déletion : terminale ou interstitielle), duplication d'un
segment, isochromosome (soit 2 bras longs soit 2 bras courts)
Équilibré : pas de perte/gain de l'info génétique - Le + freq = transloc
robertsienne: uniquement les chro acrocentrique (13 14 15 21 et 22)
cassure centromère (ou juxact( sur 2 chromosomoes non homologues avec
fusion => chr dérivé. phénotype normal ! Le problème va etre au moement
de la méiose (donc pour descendance)
- transloc réciproque = échange segment entre 2 chro (toutes les paires
peuvent être impliquées, point de cassure peut être n'importe ou)
- inversion : sur le mm chr avec inversion du sgemet
- insertion : un segment va se détacher d'un chr pour s'insérer sur une
autre paire
*** Situation particulières
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: situation-particulières
:END:
Sd de Pallister-Killian - trouble neuro dev sévère avec épilepsie et
DI - dysmorphie facilae : saillies bosse frontale, alopécie, - anomalie
pigmentation Le diag se fait via un chr surnuméraire sur le chr 12 : 3
bras courts => tétrasomie 12p On ne peut pas faire un caryo sanguin du à
la cinétique => il faut un prélèvement cutané ! On peut faire aussi une
FISH sur frottis buccal (sonde spécifique du bras court du chr 12)
**** Malaide de Fanconi
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: malaide-de-fanconi
:END:
2 portes entrée : - naissance : dysmorpholie (microcéphalie), malfo
(hypoplasie squelette) - hémato : pancytopénie progressive +- aplasie
médullaire [prédispo hémopathie, tumeurs solides] Il faut chercher des
cassures chromosomiques : petits chr surnuméraires, associations de chr
cassés - ajout d'un agent favorisant les cassures )mitomycine) - on
compte le nb de cassures - si confirmé, on fait un panel de gènes (forte
hétérogénéité) Nb: une forme liée à l'X, une AD
**** Sd de Bllom
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-de-bllom
:END:
Retardd de croissance postnatal Déficit immunaitre photosensibilité,
hyper/hypo pigment gène BLM Diag cytogénétique à faire en premier : taux
anormal d'échange ente chromatides soeurs "arlequins" ...
**** Sd ICF
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-icf
:END:
Immunodéficiennce instabilite de l'Hétérochromatine péricentromérique
Réarrangemt de l'hétérochromatine sur les chr 1 9 et 16 (par
hypométhylation de l'ADN du a des mutation dans genes codant pour DNA
methyltransférance => étirement anormaux À préciser au labo si suspicion
!
** Cytogénétique moléculaire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cytogénétique-moléculaire
:END:
FISH On utilise la propriétw de dénaturation et réappariement seulemment
si complémentarité Différentes types de sonde (= séquence d'acide
nucléiques avec fluochrome) 1. séq ADN répétées (centro- télomériques,
ribosomale) 2. ADN spécifique sur un locus (région ou gène voire de tout
le chr) On les applique sur des cibles : noyaux (frottin => FISH
interphasique), ADN étiré (peignange0
*** Principe
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: principe-1
:END:
1. co-dénaturation : ADN mom=nobrin
2. ADN et sonde en contact : hybridation (appariement si complémentaire)
Temps variable: si spécifique plus long (12h)
3. Lavage pour excédent de sonde
4. Microscope à épifluorescence
*** Quand ?
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: quand
:END:
- Contrôler résultats ACPA+++
- d'emblée : aneuploïdie prénat T21, sd microdélétionnel (Williams,
22q11, PWS...)
- caractériser une anomalie chromosomique, évaluer une mosaïque
cellulaire
*** Inconvénients
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: inconvénients
:END:
On peut passer à côté du diagnostic (il faut connaitre les régions
inales critiques) Délicat pour les microduplication
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-18
:END:
MultiFISH: combinaision spécifique à une paire utile en hémato
(complexe), rarement en constitionnel
*** Résumé
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: résumé
:END:
Caryo : 5Mb au mieux, anomalies nb et structure chronophage, expertise,
peu automatisale
FISH: 40-100kb mais ciblé (il faut une orientation)
** ACPA
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: acpa
:END:
2 plateaux selon la composition de la puce - aCGH: adn PATIENT vs
référence : nb de copies - SNP: marques polymorfes (génotypages) et
varitions nb copies => permet de voir aussi les pertes d'hétérozygotie
*** aCGH
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: acgh
:END:
On travaille sur l'ADN : ADN patient et témoin marqué, puis méangé et
déposé sur une lame de verre On calcule le ratio de fluorescence
Normal: 2 copies patient/ 2 copies témoin Perte hétérozygote : 1 copies
patient/ 2 copies témoin (en log2 ; log2(1/2) = -1) Gain hétérozygote :
3 copies patient/ 2 copies témoin (en log2 ; log2(3/2) = 0.58) NB: plus
facile de mettre en évidence Attention: sur les gonosomes, calcul
différent
Montre les déséquilibres génomiques. Mais on ne verra pas les variations
équilibrées !
On aura une CNV, mais sans savoir si pathogènes
ADN de référence: il ya toujours des CNV mais sont connus - soit pool de
sujets normaux - soit analyse en trio (mais avec phénotypes différents
!)
Plusieurs algorithmes possibles
**** Microarrayx
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: microarrayx
:END:
Selon le nb de sondes, définit la résolution: 60 k sondes -> 1M sondes
*** SNP
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: snp
:END:
1 marqueur pour CNV (non polymorphe) 1 marqueur polymorphe: info sur les
alléles - normal 3 tracks (aa bb ou ab) - deletion : 2 tracks -
duplication: 4 tracks
*** Validation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: validation
:END:
Toujours vérifier: plutôt FISH (mieux comprendre la mécanisque
chromosomique), qPCR sinon Pathogène ? 5 classes + pénétrance
incomplète - taille, type , contenu - de novo/hérité, phénotype - BDD: -
pop générale: DGV, gnomAD - patients avec meme phènotype dbvar,
decipher, clingen, clinvar - bases géniques: OMIM, UCSC
*** Interprétation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interprétation
:END:
1. classifiation (cf reco AchroPuce ou ACMG)
2. Interprétation
**** Classification
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: classification
:END:
1 à 5 1. > 1% pop générale 4. majeurs et mineurs (parfois il faut les
prélèvements des parents) 3. impossible de le mettre dans une autre
catégoriee inconnu. rééval possible
Physiopatho de la pathogénécité
- effet-dose : si contient des gènes sensibels au dosageggénique
(haploinsuffisance/3 copies => cf BDD)
- régulateur : effet de pisiton. épigénétique cf diapo
Attention: de nov /= pathogène hérité /= non patho
Ex: - sd de Cohen Recherche sur VPS13B: 1 seule mutation trouvée =>
demande analyse chromosomique qui montre une deletion sur exo 36 de ce
gène sd de TAR: hérédité composite : microdel 200kb contenant le gène
BDM* et variant SNP non codant en trans (allèle hypomorphe)
PIEV = CNV de dusceptibilite troubles neuro dev à pénétrance incomplete
ou expressivité variable - microdel ou microdup + phènotype hétérogène -
CNV chez le cas index hérité des parents de phénotype normal - théorie :
il faut CNV et un 2e facteur (génétique, environnement...) - effect
cumulatif de 2 CNV - CNV dans la même voie physiopatho
En pratique: ACPA post natal : - pour les gains seuil de détection =
200kb - si perte : difficile de fixer un sueil
Intérêt: - DI +- malfo congénitale: 17-19% de rendement - décrit de
nouveaux phénotypes (20 nv syndromes/duplications) - mosaïque L 20-30% -
identifie les gènes : ex: sd Pitt-Hopkins, sd CHARGE avec CD7
Limites - polyploidie - remaniement équilibrés - n'explique pas le
mécanisme ex: gain - duplication en tandem ? chr surnuméraire, transloc
réciproque déséquilibrée, insertion chr déséquilibrèè
* Ressources internet en génétique clinique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ressources-internet-en-génétique-clinique
:END:
** Orientation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: orientation
:END:
- Phenomizer
- London medical database: accès selon service (normalenet accessible
par LMD)
- face2gene : app sur mobile
- pubmed
- google
** Caractéristiques:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: caractéristiques
:END:
- orphanet
- omim
- genereview
- NIH
- uniq (anomalies chromosomiques)
- achropuce (CNV)
** Orphanet:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: orphanet
:END:
- répertoire des professionnels
- répertoire des labos => qui fait le panel pour une maladie
- classification des maladies
** Autres
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autres-2
:END:
PNDS : expertise (ex: Verleos pour Noonan) Phenomcentral : BDD
collaborative
** Autres/Grand public
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autresgrand-public
:END:
- tousalecole : enseignants
- filières : dynamise la pris en charge (PNDS, RCP, communication)
- AnDDI-Rares: DIm anomalies du dev
- sens-genes : sensoriel
- agence de la biomédecine : supports (films etc)
- fondation maladies rares
- phenotips
** Cas clinique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique
:END:
1. Asymåtrie face, oreilles dysplasiques, colobome, fente vers le bas
Trischer-Collins Soit recherche ciblée 1 géne, soit panel (Face2gen)
2. Fusion: cryptohtalmie = fusion des paupieres Sd de Fraser :
cryptophtalmie = tres spécifique (Face2gen)
- AR
- Syndactiltie
- crypotophtalmie
- anoamlie urinaires, laryngées
- ambiguité OGE
3. LEOPARD (Noonan avec lentigines)
4. Fentes palpébrales longues etroies
- pas de flexion distale du 4 et 5 = typique du Kabuki
- grandes oreilles décollées
Kabuki
5. Williams-Buren mim
Interro Sd Baller-Gerold : synostose radio-cubitale Sd Holt Oram :
anomalie radiale + malfo cardiaque Sd Waardenburg: bleu Waardenburg (/=
bleu Noonan) Sd Joubert Sd d'Ohod: petite rotule, hypotonie majeure.
blepharophmosis Sd blépharochèilodontique : paupière tombante
* Maladies ä empreinte parentale : Sd de Beckwith-Wiedemann, sd de
Silver-Russe (Frédérique , Trousseau) - 2021-12-01 9h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: maladies-ä-empreinte-parentale-sd-de-beckwith-wiedemann-sd-de-silver-russe-frédérique-trousseau---2021-12-01-9h
:END:
Cete présentation se base sur les dernières recos => à lire pour plus
d'infos ! ## Épignétique Épigénétique = modif de la chromatine
(biochimiques0 ne modifiant pas l'ADN - ex: cellules différentes avec le
même ADN (hépatocytes vs neurones) - impliqué dans le cancer, mais aussi
psy (schizo, autisme)
Marques: - méthylation - La plus étudié = : +groupement mèthyl sur
cytosine Diag = surtout étude de éthylation de l'ADN Autres mécanismes
: - modif queue de l'histone - longs ARN non codants (ne codant pas pour
les protéines)
2 états de la chromatines = 1.ouvert : tous les gènes peuvent être
activés 2. condensé (méthylé) : génes non exprimés
** Empreinte parentale
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: empreinte-parentale
:END:
Focus du cours Expression préférentielle d'n gène en fonction de son
origine parentale ex: albumine = expression éauivalente donc 1 défaut
n'a pas d'impact par compensation Empreinte paternelle = quand gène
maternelle s'exprime (attention !)
On en connait 100 gènes Répartition en cluster. Modulé par des ICR
(imprinting center regions) = porte les marques épigénétiques
Plupart des patho connues = pédia (croissance, neurodev) : SilverRussel,
Angelman, Willi-Prader,
*** Mécanismes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: mécanismes
:END:
empreinte père - P 0 empreinte mère - 0 M
A A = biallélique P 0 empreinte maternelle (!) 0 M empreinte paternelle
1. deletion : P 0 ou 0 M => suffit de compter les allèles. Sauf pour les
gènes biall P 0 = ok 0 0 = ne s'expreime pas
2. Disomie A A = pas de conséquences P P = perte ou gain m M = perte ou
gain
3. Perte d'empreinte = on invertit la méthylation (cf diapo) TODO
** Region 11p15
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: region-11p15
:END:
Contrôle de la croissance foetale - enviromnnement (nutrition
maternelle, exposition toxique) - génétique, endocrinien (insuline...)
Pb = interaction. Par ex: envirommenet modifient les marques génétiques
IGF: 2 ligants (1 et 2) promoteur de la croissance foetale. Agit via
recepteur IGF1R (! non spécifique de l'IGF1) - recherche : 2 allèles
inactives IGF1 et IGF2 = 60% du poids mais IGF1 = 45% poids naissance
hétérozygote : si invalidation transmisse par la mère : pas de perte de
poids ! alors que oui pour le père => empreinte parentale et transmis
par le père - empreinte chez l'humain
11p15 - structure conservée chez les mammifères 2 domaines 1. domaine
télomériques : contient IGF2 - ICR1 = centre d'empreinte (explique la
différence) 2. domainre centromérique contenant autre centre d'empreinte
ICR2 => balance entre IGF2 (augmente croissance) KCNQ1 (diminue
croissance)
*** Comment ca marche ?
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: comment-ca-marche
:END:
IGF2 pas mèthyl sur allèle maternelle : un facteur CTCF va se lier sur
IRC1 et va empècher enhancer donc H19 va s'exprimer dans l'alèle
maternelle paternelle : enhancer va s'exprimer donc IGF2 va s'exprimer
sur l'allèl paternelle => croissance sur l'allèle paternelle
Centromérique = moins connu allèle paternelle : pas de methyl ICR1 donc
expresion KCNQ1 qui va empêcher autre gènes de s'exprimer maternelle :
mwthyl va empecher expression KCNQ1 donc autres gènes sur domaines vont
s'exprimer, => croissance sur l'allèle maternelle
** Sd Beckwith-Willi
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-beckwith-willi
:END:
Poids de naissance augmente, omphalocèle, macroglossie, lymphoblastome
Hypoglycémie, angiome plan qäßđéé Risque de tumeurs embrtonnaire dans
les premieres années de vie Autres : malfo cardiaque, SNC, rénales
Score BWS mais 2 diffcultés : - patients a 0 point avec atteinte de la
region 11p15 (ex: juste une aymétrie corporelle)... - mosaïque => quel
tissue prélever ? diapo: 1 exemple avec tumeur de Wilms, gros bébé avec
léere asymetrie rien sur leuco, fibroblaste : gain de méthylation sur
ICR1, confirmé sur un prélèvement tissulaire
*** Bases moléculaires
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bases-moléculaires
:END:
Inactivation CDKN1C par - (délétion de l'allele maternelle : non, jamais
décrit ! On pense que le foetus ne pourrait pas de développer) - disomie
paternelle (20%): uniquement exprimeépar la mère donc perte CDK1N1c et
activation IGF2 - perte de méthylation ICR2 mat (le plus fréquent) = se
comporte commme allèle paternelle donc perte du frein de la croissance -
mutation CKDN1C avec perte de fonction (8% mais le plus fréquent dans
les forme familiale) IGF2 inchangg attention : possibilité d'être
porteur mais asympto ! possibilitéde transmission - méthylation ICR1 :
gain en IGF2 (se comporte comme paternel)
*** Risque tumoral
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: risque-tumoral
:END:
Haut risque = hypermethyl ICR et disomie paternelle => néphroblastome
Intermédiaire : mutation CKDN1C => neuoblastome (surrénale), patients
nëgatifs Bas
** Harmonisation : nouvelles reco
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: harmonisation-nouvelles-reco
:END:
*** critère diag
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: critère-diag
:END:
- cardinaux (2 pts chacun) : macroglossie, croissance, hyperinsulinisme
> 7j, nephroblastomatose, exomphalos
- suggestif (1 point) => 4 points = WBS classique /mais/ si 2 points,
possibilité de forme incomplète => fibroblaste (plutôt bon rendement).
Sinon, foie/muscle est le plus intéressant NB: macrosome avec
hypolglycémie : si diabète gestationnel prouvé, pas d'exploratio NB:
prénatal : rèticent à faire des analyses sur liquide amniotique car
faux négatifs (mosaïque)
- PEC
Diag clinique et moléculaire => Spectre (cf diapo
Si neg (cf diapo) : - ?? - Asymetrie corp => plutot mosaiq Si toujours
neg
*** PEC
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pec
:END:
Cf diapo Surveillance tumorale : prévalence différente. Version
simplifiè Risque max = 0-4 ans et > pop générale jusque 7 ans. Idem pop
générale après Même protocole de surveillacne - bas risque (IRC2 perte
de méthylation): pas de surveillance 1% de risque. Possible si famille
stressé - echo abdo tous les 3 mois jusque 7 ans
** Silver-Russel
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: silver-russel
:END:
Cf diapo pour avoir la photo en tête Diag pas facile par symptômes non
specifiques
Naissance petit pour - asymétrie corporelle, retard de croissance
post-natale mais avec PC relativement conservé - face : /grand font
bombamt vers l'avant/, triangulaire Prévalence = 1/13 000 (estimation
actuelle)
**** Moléculaire = inverse du sd de Beckwith-Wiedemann
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: moléculaire-inverse-du-sd-de-beckwith-wiedemann
:END:
-
- freq = perte methyl ICR1 sur allële paternelle => restriction de
croissance (50% des méca)
- mutation de gain de fonction cette fois, avec transmission par la mère
(rare)
- mutation IGF2 (rare)
- duplication maternelle 11p15 (1%) avec gain CDKN1c
- duplication maternelle centromère(1%) avec gain CDKN1c
5-10% disomie paternel sur chr 7 (méca mal connu)
*** Consensus (publié)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: consensus-publié
:END:
Diag clinique, confirmé par la Score Netchine-Harbison - né petit âge
gestat - retard de croissance - macrocéphalie relative (> 1.5DS) - front
bombant (surtout visible chez les jeunes enfants - asymètrie. difficultè
alimentation (IMC < -2ds
Score < 3 : -élimine diag - entre 3 et 6 : analyse moléculaire Si neg,
on regarde PC - non conservé : autre diag - conservé : on peut tester
d'autres régions (sd de Temple) si forte suspicion clinique Panel de
gènes Cf diapo pour alg Si toujours négatif, on revient au score
clinique
*** PEC
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pec-1
:END:
Alimentaire pendant les premières années de vie : hypo fréquentes si à
jeun - fatigue à l'école - difficulté de prendre de la masse Ne pas de
jeter sur l'hormone de croissance ! Normaliser l'IMC avant
PEC nutritionnelle spécifique: anomalie de la composition corporelle si
trop nourri. risque d'obésitè précoce,risque de diabète !!
Hormone de croissance : par centre habitué. Tendance à des puberté
plutôt jeune et rapide : petite taille possible => possibilitè de
freiner la puberté => IMC -2DS ! si la moyenne. risque path mèthabo
* Malfo de la face (Jeanne Amiel) - 2021-12-01 11h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: malfo-de-la-face-jeanne-amiel---2021-12-01-11h
:END:
** Classification
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: classification-1
:END:
4 groupes selon origine embryo - FL paramédiane - FP post - fente
médiane - fente comissurale
Bien comprendre l'anomalie de fusion des bourgeons car catégories
différentes Palais intègre - bourgeon médian et maxillaire nécessaires
NB: oreille Classif de Nyberg 1. FL isoléf 2. FLP uni 3. FLP bilat 4. ??
5. Fente faciale sur bride : pas de lien embryo, souvent avec anomalies
de fxtréminés
*** Fente comissurale - anomalie joncton levre sup et inf. Uni ou bilat
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fente-comissurale---anomalie-joncton-levre-sup-et-inf.-uni-ou-bilat
:END:
spectre oculo-auriculo-vertebral - clinique - vertèbres - souvent avec
colobomes paupiere sup - asymétrice faciale - -+ anomalie de la sclère -
freq 1/20 000 difficile à évauler - récidive faible - pas de bases
moléculaires connues
*** FLP paramédiane
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: flp-paramédiane
:END:
1/700 Souvent FLP plutôt que FL => même étio donc même cadre diagnostic
! Souvent isolè 2/3 PLusieurs bourgeons peuvent être touches
** FLP syndromique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: flp-syndromique
:END:
1/3 des cas > 300 syndromes ! - Interrogatoire : tératogène -
/antiépileptiques/ valpraote. hydantoïine - pas alcool à priori ! -
Anomalies chr ? 10% => CGH en systématique pour syndromique ou anténatal
avec fente - Monogéniques (tous les modes de transmission sont
possibles)
*** Anomalies chr:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalies-chr
:END:
- aneuploïdie :
- T13 (avec malfo oculaire, nez large, polydactilile, malfo cardiaque.
rénale +- retard de croissance
- T18 : RCIU constant, malfo cardiaque, rénale, génitale NB: ensemble
des signes orientent entre les 2
- deletion 4p- (SD Wolf-Hirschhorn) : RCIU. microcèphalie. cardio,
malfor rénale, génitale
** Monogéniques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: monogéniques
:END:
Sd de Van der Woude = plus fréquent. - 3 signes seulement - /fistules
lèvres inf paramèdiane/ 85% - hypodontine - fente - attention :
pénétrance incomplète => regarder parents, arbre (fente, fistule,
hypodontie) - pronostic intellectuel bon - IRF6 surtout, mais aussi
GRHL3 - AD
Mutation TP63 Nb combinaisons : - EEC : Ectrofactilie , Ectodermal
dysplaie. Clefting - Hays-Wells - AEDC :Ankyloblepharom, Ectrodermal
Dysplasie Clefing Rapp-hodgkin Ectrodermal Dysplasie Clefing
CHARGE : capital de l'évoquer en anténatal : pronostic trés mauvais -
fente 10% - évoquer si malfo cardqi => on recherche en antènatal -
dysplasie asymétrique des oreillesk - agénesie des bulbes et canaux
semi-cirulaire - anomalie fosse postérieure du cervelet
Sd Branchio-oculo-facial - FLP ou pseudo-fente - Thymus ectopique =
pathognomonique - anomalies oculaires - dysplasie des oreilles - nez
tubulaire
** FLP isolée
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: flp-isolée
:END:
Asie > Europe > Afrique Plus de garçons Plus de FLP (2/1) Bases
moléculaires mal connues > 85% sporadique
Quel risque de récidive ? 4% affiné selon le type de fente : 2.5 si
unilat de la lèvre par ex (cf diapo)
Hérédité multifactorelle Etude de liasion dans les famille, etude
d'association => nb loci (chr 1,2 8,9,10,15...) mais familles sans loci
!
200 individus : complexe cadhérine-caténine = régule adhésion ds
cellules épithéliales Mauvadi rendement ! Monogénique = 14% des formes
familiales, 2% cas sporadique
** En pratique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: en-pratique
:END:
- CS : arbre 1er et 2e degré
- Tèratogène
- Examiner enfant et parents (lèvres, dents)
- CGH systématique
- Panel si sd; WES, WEG possibles
- FLP isolée : mauvais rendement mais on peut proposer un panel
** FP postérieure - Séquence de Pierre-Robin
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fp-postérieure---séquence-de-pierre-robin
:END:
Fente post = palais secondaire - romane en U (/- gothique) ?? - Pierre
robin : glossoptose, microrétrognathie
2 scenario ; 1. langue mal innervée, fusion des bourgeons va buter sur
la langue 2. anomalie du dev du cartilage de Meckel :
microretrognathisme TODO : compléter
Luette bifide = fente palatine post (peut être 22q1??) Pierre-Robin /=
diagnostic !
*** Formes syndromiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: formes-syndromiques
:END:
Chercher - collagénopathique - del 22q11.2 - Treacher-Collins -
Tératogéne : alcool (cette fois !), dépakine
Collagénopathie - type 1 (le + freq) : petite taille relative, myopie
sévère, +- surdité chez enfant et parents - type 2, 3, 4 Oreilles
normales = pas d'atteinte du 2e arc
22q11.2 - 1/3500 - hypotonie du voile - prafois simplement luette
bifie - microstoniem fente palpebrale os propre du nez large, apsect "en
rail" - cardiopathie conotroncale - jolie mains de pianiste
*** En pratique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: en-pratique-1
:END:
antenatal : chercher autre signes postnatal : interrogatoire
(tératogène). examen enfant et parents CGH systématique CS prenat en
maxillofacilae Discuter WES/WEG antenatal Pronostic intelectuel très
variable
Fente medianes => évoquer 1. holoprosncephalie 2. Sd oro-facio-digitaux:
hamartomes lnguax, freins supérieures multiples [spectre des
ciliopathies]
** Dysostoses mandibulofaciales
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysostoses-mandibulofaciales
:END:
Def: - hypoplasie arcades zygomatiques - micrognathie - +- fentes
papébrales em bas, dysplasie des oreilles, colobomes Anomalie du dev du
1er arc branchial Mais si atteinte de l'oreille = atteinte du 2e arc -
pavillon 2 arc - conduit auditif 1er arc ! diffèrent des "textbooks"
Pas un diagnostic ! Il faut d'autres signes - sd Treacher-Collins: -
hypoplasie malairem, menton petit en retrait, dysplasie des oreilles
symétrique (/= OAV), colobomes, cheveux avec "pattes" descendant bas etn
avant - sévèrité très variables - gène TCOF1 - anomalies du ribosomes
(contre-intuitif) - sd Nager - atteinte axe radial : hypoplasie du pouce
-> agénésie complète. dysostose souvent discrète, pas d'atteinte des MI
vans la version classique - AD, SF3B4 (facteur du splicosome = complexe
qui épisse intros de l'ARN messager) - sd de Milleur - souvent petite
taille - atteinte radiale, cubitale, MI - AR, DHODH : enzyme de synthèse
des pyrimidine (composant de l'ADN) - dysosote mandibulofaciale avec
microcéphalie (Guyon-Amida) - et DI - +- axe radial, cardiopathie,
épilepsie, surditè sensoneuro. - +- tag préauriculaire - +- atrésie
choane, oesophage - +- dysmorpho commune - ... - gène EFTUD2 : code
protéine composant du splicosome décrit tard (2006) car variable avec
beaucoup de diagnostic différentiels (par ex: VACTERL possible.
Feingold...)
* Syndromes cytogénétiques - Salanville
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndromes-cytogénétiques---salanville
:END:
TODO recup diapo, cours non fait
* Reproduction - François Vialard, Poissy
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: reproduction---françois-vialard-poissy
:END:
** Quand
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: quand-1
:END:
Altération de la quantité des gamètes - oligo-azoospermie (azoospermie =
1% dans la pop) - IOP Qualité - tératozoospermie: norme > 30 M -
anomalie folliculogeng Anoalies de la folliculogenèse
- anomalies de nb: 2 causes :
- obstructives
- spermatogenèse: central ou périph
- morphologie
- mobilité
*** Klinefelter
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: klinefelter
:END:
1 sur 500-1000 mais sous-diagnostiqué (moins de 50%) 47 XXY (90% des
cas) NB: seule aneuploïdie avec origine pat et mat identique à 50
principe étio génétique dans les azoospermies sécrétoires Biopsie
testiculaire trouve des spermatozoïdes dans 35% car : - mosaïque au
niveau germinal : la spermatogénèse sera faite par les cellules 45XY Env
testiculaire = risque aneuploïdie ! probablement par augmentation de la
FSH
*** Double Y
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: double-y
:END:
1/1000 naissance masculine Spermatogenèse très variable - besoin de 3
chr sexuels ensemble (sinon arrêt méiotique)
*** 46XX ou sd de chapelle
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: xx-ou-sd-de-chapelle
:END:
C'est en fait une translocation Emporte SRY sur chromosome X Azoospermie
et définitive => /CI à la biopsie testiculaire/
*** Impact des remaniements chromosomiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: impact-des-remaniements-chromosomiques
:END:
5% chez les hommes infertiles soit 10x pop générales Hypothèse 1.
transloc casse gène important 2. encombrement (mémage à 4)
Risque pour la descendance calculable selon les types de
translocations - réciproque - robertsonienne (moindre que réciproque) -
inversion péricentrique : selon la taille de l'inversion = > 50% si
taille > 50Mb (TODO)
Deletion du bras long du Y => azoospermiei - 3 régions : AZF A, B, C -
microdel chez patients infertile => /CI biopsie testiculaire/
*** Azoospermie obstructive
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: azoospermie-obstructive
:END:
Agénésie bilat canaux déférents => séquencage CFTR et chez conjointe -
88% de chance de retrouver 1 mutation si reins normaux Altération CFTR :
probable impact sur spermatogenèse
*** Avec la NGS
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: avec-la-ngs
:END:
Avant la NGS - Altération spermatogénèse: caryo + nicrodel Y = ??? :
CFTR 82% de toutes les prot sont exprimées dans le testicule
QQ résultats - Si spermato macrocephale avec 4 flagelles et mutation de
AURKC: on arrête les explorations car jamais de grossesse -
globozoospermie (pas d'acrosome et tête ronde): rôle majeur de DPYl19,
notamment échec de fécondation sinon, faire exome seulement fin
étiologique - acéphalie : multigénique => exome - anomalies multiples du
flagelle - ADGR2 : cofacteur CTFR - PLC weta
Stratégie : cf diapo CTFR +- ADGR2 si échec sinon on n'explique pas
*** Azoospermie : 3 phénotypes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: azoospermie-3-phénotypes
:END:
non Obstructive : spermatogenèse faible/aebsente Ostructive: obstacle,
spermatogenèse normale
TEX11 et arrêt méiotique - Contexte : Biopsie : 1/1000 et 25% FIV donc
vrai challenge - en cours d'exploration : pas d'association chez la
souris ?
En résumé - hypothalamus 50% genes - 90% canal dèfferent - 1/4
obstructive
*** PEC
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pec-2
:END:
Cf diapo pour résumå oligo : caryo ANO caro + nicrodel Y AO : CFTR =
ADGR2 macro AURKC globo DPYL19 Sd de Ser
*** Thérapie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: thérapie
:END:
Equipe chinois : CRISPK9 => PB = modif gènome : est-ce au bon endroit ?
Et pb éthique (modif cellules germinale donc le génome de l'ndivid à
naître)
** Femme
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: femme
:END:
*** IOP
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: iop
:END:
Avant le NGS: aryo et FRM1 - Turner: - surtout 45X mais pas que - 1 CS
6-12 mois avec bilan métabo et hépatique et contrôle aorte
Prot dans les gonades : trés peu de gène dans l'ovogénèse chez l'adulte
(attention) Beaucoup de causes sur le gènes : ovogénèse. méiose,
folliculogénèse, hormonale... NB: l'objectif est pour la famille mais
pas la patiente
- PATL2: anomalie de la maturation des ovocytes
- WEE2
*** FCS à répétition
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fcs-à-répétition
:END:
Chez 2 membres du couples Car remaniement déséquilibrés On peut faire un
diagnostic préimplantatoire 20% de grossesse après une poncton
ovocytaire
Transloc mieux tolérée chez la femme (alors que la spermatogenèse est
bloquée chez l'homme)
50% des FCS sont dues à des anomalies chr Plus on a de FCS, plus le nb
d'embryon à caryotype normal Anomalie chr = il faudrait le DPI mais non
fait en France donc il faut une nouvelle grossesse
* Malformations oculaires - Chassaing, Toulouse) 2021-12-02 10h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: malformations-oculaires---chassaing-toulouse-2021-12-02-10h
:END:
** Embryologie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: embryologie
:END:
J21 J25 Champ (?) oculaire unique qui va ase séparer "Oeil = cerveau"
Vésicule optique |-> èpaississement ectoderme qui va devenir cristallin
et rétine par invagination |-> ? |-> migration crète neurale : cornéee,
chambre antérieure
Interactions entre les éléments et signaux ex: cupule optique à un autre
endroit = pas de cristallin ex: deletion PAX6 ectoderme surface = pas de
cristallin
Expression génique contrôllé par facteur de transcription et morhpogène
(régulation selon un gradient de concentration)
** Glaucome congénital primitif
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: glaucome-congénital-primitif
:END:
- diag avant 3 ans et sans autre anomalie du segment antérieur
- 1/20 0000
- AR
- qq gènes décrits : CYP1B1, LTP2. TEK, ANFTP1 mais n'explique pas la
totalité des glaucomes /transmission = surtout AR/
** Cataracte congénitale
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cataracte-congénitale
:END:
- 3/10 000
- moitié sont génétique
- syndromique (cataracte par au 1er plan)
- si RPM éliminer galactosémie, xanthomatose cérçbrotendineuse
- anomalies chr
- sd ?? cf diapo
En anténatal : panel de gènes utile pour rassurer si pas d'histoire
familiale - ou isolé : AD, beaucoup de gènes décrits, faire examen des
parents !
** Dysgénésie segment antérieur (iris, cristallin, corée)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysgénésie-segment-antérieur-iris-cristallin-corée
:END:
*** Anomalie de Peters
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalie-de-peters
:END:
1/50 000 brides iris-corné => opacification cornég centrale Risque de
glaucome Thèse : - majorité de cas sporadiques. 50+ De mutation
retrouvée dans les formes familiales - 1/3 de patients avec anomalies
moléculaires
Sd de Peters plus: - Peters - brachydactilie - retard statural - RPM
(retard pyschomot - dysmorphie - FLP, coeur. reins, OGE...
*** Anomalie Axenfeld-Rieger
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalie-axenfeld-rieger
:END:
Brides sur angles irido-cornéen donc risque important de glaucome 1/50
000 - Polycorie (impression de plusieurs pupilles) Correctopie (pupille
non centrée) - Isolée : mutation chez 30% des patients - 21 syndromes -
sd Axenfeld-Rieger - anomalies dentaires (microdontie, agénésies
dentaires0 - ombilic : hernie, repli - retard statural, OGE... - 50%
mutation : PITX2. FOXC1 - AD
** Aniridie (pas d'iris)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: aniridie-pas-diris
:END:
- Isolée
- 95% = mutation PAX6
- AD
- Syndromes :
- WAGR
- tumeurs de Wilms, Aniride, anomalie Génitale, Retard mental
- PAX6 et WT1 (sd de gènes contigus)
- Gillepsie = aniridie. hypoplasie cérébelleuse
*** PAX6 : variabilité phénotypique = plus large que l'aniridie
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pax6-variabilité-phénotypique-plus-large-que-laniridie
:END:
- colobomes atypiques
- hypoplasie iriennes focale
- cataracte
- hypoplasie fovéolaire
- microphtalmie,
- effet dominant négatif : copie muté ne marche pas et inactive la copie
saine
**** Variabilité spectre mutations
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: variabilité-spectre-mutations
:END:
Faux-sens, grande et petites del, varians d'épissage... Si aniridie sans
mutation PAC6 retrouvé, on pense qu'on est passé à côté On pense que
cela est
Articel 2021 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.24248
décalage du cadre de lecture : his extended out-of-frame uORF overlaps
with the downstream CDS and thereby reduces its translation
efficiency.\\
TODO
Mutations bialléliques de PAX6 = rares - anophtalmie - malfo cérébrales
sévéres
Ccl : phénotype très différents pour mutation PAX6 ## Anopthalmie.
microphtalmie 1/10 000 H ### Microphtalmie - simple = oeil sain ou
complexe = malfo associè (anomalie assoicée) - isolée ou symdromique -
DI 20% mais probable mauvaise estimation - causes génétiques
principalement (2% causes environnementales) - anomalies chr -
monogénique : > 90 gènes
Etude: mutation chez 21% des patients => on passe probablement à côté de
certains géènes
Familaire : variabilité inter-, intra- familiale et intraindividuelle
Pénétrance incomplète: ex de variations d'épissage avec ALD1A3
**** Variabilité des signes extra-oculaires
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: variabilité-des-signes-extra-oculaires
:END:
Ex: oeil normal malgré mutation SOX2 mais hydrocéphalie, agénésie du
corps calleux (IMG) Ex: famille : mutation frameshift OTX2 avec
plusieurs otocéphalie (grosse malposition des oreilles) - sur un DPI:
dypoplasie madibulaire, cataracte, micropénis [nicrophtalmie complexe]
=> avec 4 autres familles, mutation OTX2 avec otocéphalie et anomalies
mandibulaires et microphtalmie chez parents
Etude poisson zebre : inibhe OTX2 influe le développement de la machoîre
avec effet dose-dépendant (anomalies proportionnelles au niveau de
réduction de l'expression) ccl : OTX2 => microphtalmie +- anomalie de
dev de la mandibule
**** STRA6
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: stra6
:END:
AR Atteinte oculaire surtout Variabilité signes extra-oculaires
**** RARB
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: rarb
:END:
**** RBP4
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: rbp4
:END:
Décrit dans famille avec colcobome Diminution de la vitamine A: effet
cumulatif avec laa mutation de la mère (et alimentation pendant la
grossesse)
*** Colobomes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: colobomes
:END:
Peu de gènes dans les formes isolées Bcp de gènes microphtalie Nb
syndromes => chercher sd !!! CHARGE, cat eyes. rein-colobome - Cohorte
de 50patients : mutation chez 7% (mn sporadique)
** Ccl
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ccl
:END:
1 gène : plusieurs phénotypes 1 phénotype : plusieurs gènes Conseil
génétique difficile : - beaucoup de patient sans diagnostic
moléculaire - différents modes de transmission - expressivité variable -
pénétrance imcmplète - mosaïcisime germinal Malfo oculaire : indication
NGS
** 2 exe;ples de corrélation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: exeples-de-corrélation
:END:
FOX03 (?): TODO BCOR
** Ccl : intèrête des analyses génétiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ccl-intèrête-des-analyses-génétiques
:END:
confirmer diagnostic harmoniser les prises en charges conseil génétique
(difficile)
Programmes RaDiCo (rare disease cohorte) : aide à faire des cohortes de
maladies rares
* Scoliose - Julien Thévenon, Grenoble 2021-12-02 11h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: scoliose---julien-thévenon-grenoble-2021-12-02-11h
:END:
** Diagnostiquer une scoliose
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: diagnostiquer-une-scoliose
:END:
Simple = diag clinique et radio - aymsétrie posturale et hauteur des
épaules et plis fessier - radio : deviation dans 2 axes de l'espace
(angle de Cobb, sert aussi au suivi) évolutive si angle de cobe > 25
degré congénitale = rare 1/1000 - anomalies de la segmentation
vertébrale complication respi. neuro possibles
** Etio
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: etio
:END:
- acquises
- neuro musc
- osseux
- diopathique (majorité)
- tissus de soutien (Marfan)
** Génétique ?
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: génétique
:END:
- Prévalence élevéf - patho la plus freq chez l'enfant et l'ado
- 3x fille 1 garçon
- plus de filles avec scoliose sévère
- étude de jumfausx - 73% de concordance
- famille : 11% pour apparentés au 1ere degré avec dilution (proba
diminue : 1.4% au 3e degré)
Genome wide assocation study: génotype individus sur une centaines de
positions dans le génome avec beaucoup d'individus => odds ratio
difficulté = répéter le signal sur différentes pop voire ethnie =>
souvent décevant Une fois l'endroit ciblé, on séquence le gène =>
article avec AKAP2 mais non répliquë
Autre approche : variant fonctionnel identifié modéle : 1 variant rare +
facteur modificateur (variant plus fréquent) [. Les 2 sont nécessaires.
ce modéle est retrouvé dans le sd de Tar ]
** Dev de l'axe vertébral
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dev-de-laxe-vertébral
:END:
de la tête à la queue - Zones de profilëration du mésenchyme pré
somitique "pousse" l'allongement - Front de détermination: les vertèbres
s'y formeront à partir de somites - "horloge segmentale" entre un
graident FGF WNT (facteur prolif et ??) et gradient RA (acide rétinoïque
?)
Les somites vont faire des régions Puis se différencier
(comportatimentaliation)
*** Segmentation - universelle
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: segmentation---universelle
:END:
Notamment horloge segmentale Notion d'oscillation qui va faire des
vertébres de tailles différentes
Somite - isolat de cellules - compartimentalisaion -> peau et muscle,
ligament, os ex: sd OAV anomalies segn - étendues isoléees : TODO -
focale TODO
***
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section-19
:END:
Ne pas mélanger toutes les anomalies vert: - défaut de formation :
vertébres asymétrique... defaut de segmentation: vertébres en bloc,
fusion vertébrale unilatérale
*** Classification ICVAS
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: classification-icvas
:END:
- <=
-
#+BEGIN_QUOTE
3 niveaux = multiples
#+END_QUOTE
- réionalisé ?
- généralisé avec > 10 niveaux continus => dysostose spondylocostale
*** dysostose spondylocostale
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysostose-spondylocostale
:END:
Vertèrbres empilées comme les galets de plage Fusion arc postérieur des
côtes. bifides >= 10 niveaux continus 0 malfor organes associés AR
- Le plus freq : DLL3
- MESP2: différents
- effet fondateur porto-ricain, rare en Europe
- ici: pédicule en "rail de chemin de fer" avec volume pulmonaire très
petit
- AR
- HES7: pas d'anomalie costale, dextrocardie
- LFNG : [facteur lésion épithéliale]
- RIPPLY2 [peu de patients] : fusion arcs postérieurs
*** Cas particulier : deletion 16p11.2 et TBX6
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-particulier-deletion-16p11.2-et-tbx6
:END:
- 1/10 000 chez TSA avec pénétrance 30-40%
- 1/5 malfo vertébrale Candidat ASV (anomalie segmentation vertb) :
- 237 cas : 10% del, 5% variants tronquat TBX6
- hérité parents asympto: hypothèse : allèle fréquent modificateur en
trans nécessaire en plus de la délétion => validé sur leur cohorte et
sur des études cellulaires
TBX6 = cause la plus fréquente en dehors des dysostose spondylocostale
*** Environnement
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: environnement
:END:
Effet additif : alcool, valproate. hyperthermie...
Article 2020 : VACTERL avec déficit en niacine [voie de synthèse du NAD]
VACTERL: vert, cardiaques, rénal, membre, atrésie oesophage, imperfo
anale
ASV = trop de sd associé
NB: sd régionaux, anomalie de Kippel-Feil : - ligne de démarcation de
cheveux asymétrique et descendant bas thoracique: sd costo vertebraux
(côtes coupées en deux) - fusion vertébrale - pas forcément génétique -
** Ccl
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ccl-1
:END:
génétique pour scoliose idio complexe [multifactorielle] etio
[extra-osseux] si étendues => panel de gènes d'actualité ASV localisé =
porte d'entreée peu spécifique mais rechercher [cas par cas]
* TD UCSC - Céline Poisier (Reims) - 2021-12-02 13h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: td-ucsc---céline-poisier-reims---2021-12-02-13h
:END:
Régions bleue = hétérochromatine
Trous dans le génome, comblés par NGS mais difficulté d'alignement
SNP = on sait bien faire petites in/del : facile à détectver variatons
chr : idem (surnuméraires0 Ce qui est plus diffile : - expansion
nuclèotidique : STR, difficile à étudier sur le génome entier Génome de
référence = difficile à définir
à chaque genération, variation de novo - aneuploïdie : risque T21.
Turner (1/2000) - CNV : 1%
** CNV
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cnv
:END:
Patho/proba path/VOUS/proba bénin
*** Interprétation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interprétation-1
:END:
BDD pour CNV bénin: dgv.tacg.ca - attention: vérifier recouvrement
(taille, position) et gain/perte - attention : sexe pour variant sur X,
phénotype modérés
Benin: hérité d'un parent sain, peu de gènes, petite taille ! pas de
gène /= bénin car peut jouer sur la modulaion des gènes !! délëtion
benin hétérozygote peut révéler une maladie récessive
Patho: réion impliquée dans un syndrome connu, impliquant un gène
impliquè dans une maladie - 10aine de millier de bp 60 mutation de novo
cours de la vie - SNP : 100aine
Raisonnement: - BDD sujets sains = décrits chez patients - ségrégation
familiale - taille, contenu en gènes
UCSC: cocher DGV pour sujet sain duplication = bleu. deletion=rouge
crtiéres : 1. identique chez sujets sains : DGV 2. décrit patho ?
clingen disease validity 3. contient gènes omim gene phenotype
** SNP
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: snp-1
:END:
GnomAD: /lire notice/ - 76000 genomes - meilleur reflet de la pop
générale : plupart sont indemnes => si présent, probable SNP bénin
Connus: HGMD (payant), clinvar (+ dynamique) Patho : protéine tronqué :
non-sens, frameshift, codo initiation Prédiction bioinfo : impact
structure prot, fonction prot...
Crit CCDS: rgion codant pour prot
Avec UCSC - biblio : clinvar - exac: pop générale ? - gène : OMIM
Exo: patho car déjà rapporté, rare, pas dans pop générale
NB: GERP = +6 si forte pression de sélection, -6 si faible pression de
sélection (dérive à chaque génération)
Rapporté2x dans exac avec profondeur de 2 (bof) chez 2 dames variant
rare clinvar = conflictuel gène impliqué dans maladie osseuse
constitutionnelle, sans symptomato musculaire... Dezoomant : dans exon
ou codon stop suivant les transcrits. Attention aux transcrits
alternatifs
Decipher
ici dans un intron -97
* Phénotype et gènes dans toubles du spectre autistique - Dr Anna
Maruani - 2021-12-03 09h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: phénotype-et-gènes-dans-toubles-du-spectre-autistique---dr-anna-maruani---2021-12-03-09h
:END:
Troubles envahissants du développement => troubles du neurodeveloppement
= affecte processus du dev cérébral avec difficultés dans 1 ou
plusieures fonctionc cérébrales Contient" DI, TSA, troubles de la
communication... cf diapo
** DSMV :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dsmv
:END:
A. persistance de diffcultés dans la communication et les intercations
sociales - incapacité de réciprocité sociale ou émotionelle (ex:
s'approche brusquement d'un inconnu) - comportement de communication non
verbaux déficients - incapacité à établir et entretenir de relations
avec les pairs
B. comportements, intérêts ou activité restreints et stéréotypés par au
moins 1. moteurs, discours stéréotypés (ex: écholalie) 2. Attachement
excessif axu routines. résistance aux changement (ex: même trajet
pouraller à l'école) ?? intérêts très restreitns, intensité et
concentration anormaux hyper/hypo réactivité aux stimuli sensoriels (ex:
fascination pour les lumiéres) ... pour tous les champs sensoriels
** Héterogénéité
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: héterogénéité
:END:
Autisme seul = rare, souvent associés à : DI. troubles du comportements,
TOC, schizo - 40 à 60% des autistes ont une DI - Anomalies du
raisonnement social : fausse croyance (normalement à partir de 4-5 ans),
mentalisation intuitive - Déficit de la perception des indices sociaux:
autisme ignore le regard - symptômes non psy : macrocéphalie, tâches
café au lait, RGO, épilepsie, surdité. accident néonataux [préma sévère,
infection pendant la grossesse]
Trajectoire de développement difficile à prévoir - facteurs somatiques
associés => réévaluer tous les ans /Comorbiité = la règle/ et souvent,
seule chose qu'on peut traiter !
** Enjeux
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: enjeux
:END:
Symptômes cliniques précoces ? Avec déterminise génétique En moyenne :
symptômes rapportés aux premiers mois mais on se rend compte qu'il y
avait des symptômes avant Dépistage tôt : risque largement augmenté d'un
trouble du neurodeveloppement dans la fratrie
Différentes anomalies du cerveau Anomalies de la synapse retrouvée
#+BEGIN_QUOTE
200 gènes retrouvés, avec voies bio communes [régions syaptiques,
histones...] Logiciels pour étudier voies communes, interactions entre
les protéines (gravity)
#+END_QUOTE
Génétique : - SHANK3 - multiples HITS - transmissibilité sans que les
parents soient atteints... - à la somme de nombreuses allèlee
** Rôle des protéines synaptiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: rôle-des-protéines-synaptiques
:END:
Mutation de SHANK3 retrouvé dans de nombreuses familles avec autisme Pas
de signes morpho mais hypotonie sévère+++, égalemnt: - souvent avec
décalage moteur important - trouble intellectuel - trouble du langage,
souvent avec r 3 profils : SHANK 1,2,3 - SHANK2 = hyperacrivitè Chez la
souris: SHANK3 = moins d'interactions, voacalise diminuèe
RGO sévère
** Recherche thèrapeutique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: recherche-thèrapeutique
:END:
Ex du lithium, en cours de test à Robert Debré pour SHANK3
* Dysplasie ectodermique Dr Morice-Picard - Bordeaux - 2021-12-03 11h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysplasie-ectodermique-dr-morice-picard---bordeaux---2021-12-03-11h
:END:
** Cas clinique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique-1
:END:
1. 3A, hypotrichose Dysmorpho: ailes du nez petits, front haut Regarder
l'enseble des phaères : ici, dents manquantes et coniques ATCD
familaux On èvoque une dysplasie ectodermique
** Dysplasie ectodermique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysplasie-ectodermique
:END:
Amomalie de dev Classifation complexe Nouvelle dèinfiton : Atteinte d'au
mins 2 dérives du tissus ectodermique : dents, ongles ,glandes sudorale,
follicule pileux. glande mammare Formes isolées ou syndromiques
(ophtalmo ntoammenet) Incidence 7/10 000
*** Introd
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: introd
:END:
Coordinations du dev via plusieurs voies, dont les 3 à connaître sont
: - EDA/NF kappabB - WNT - p63 Interaction constantes ecto- mèsoderme
Voies de signalisation WNT cruciale pour annexes cutanées
*** Voie EDA/NFkappaB
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: voie-edanfkappab
:END:
Surtout gêne par les glandes sudorales Dysplasie ectodermique
anhidrotique: - hypotrichose - oligodontie, dents coniques -
hypohidrose - Xérose Suivi : pédia odonto, ORL si epistaxis. Altération
de la qualité de vie Crâne : bosses frontale, rétrioganthie maxillaire
Naissance : peau très sèche, souvent exzèma
Molèculaire: confirmation par mtation hémizygote EDA: - EDA1 lié à l'X
75% des DE sont anihidrotique
TTT
** Cas Cliniaue 2
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-cliniaue-2
:END:
lésions linéaires, vèsiculeuse => incontinentia pigmentia
*** Incontinetia pigmentia
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: incontinetia-pigmentia
:END:
1/10 000 évolution en 4 phases 80% atteinte dentaie important de diag
car risque opthalmo 35% (ischémie) et neuro (30%) avec DI, épilepsie
clinique TODO
=> suivi opthalmo, derma (évolution générlameent favorable), ??
Mutation NEMO [de la voie NVKappaB] défaut de dégradation de kappaB avec
méca inflammatoire Avec le temps, phénomème d'épuisement Létal chez le
garçon avec FCS spntanée! [47XXY] Inactivation hez les femmes porteuses
de la mutation
** Cs clinique 3
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cs-clinique-3
:END:
Lésions arrondies, plutôt linéaires [linéaire = plutôt mosaïque] [fille
donc inactivation ?] syndactilie lésions dos un peu linéaire Colobome,
anmalies dentaires
*** Hypoplasie dermique en aire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: hypoplasie-dermique-en-aire
:END:
Dysplasie de la voie WNT Mutation gène procupine Lèthal chez la garçon
Malfo rénale, fente palatine
*** Dysplasie onycho-odonto-dermique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysplasie-onycho-odonto-dermique
:END:
- kératose pilaire, érose, kératodermie ppalmoplantaire phanères :
hypotrichose, dysplasie unguéale odonto: oligodontie
Mutation perte de fonction [récessive] : abesnec d'activation de la voie
WNT
** Cas clinique 4
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique-4
:END:
Cheveux raréfiés, fins Kératose pilaire [peau rugueuse] Dents et yeux
OK, pas d'apparenemtent, soeur avec tableau identique
Mutation dans gène du kératine [protéine structurelle cette fois] 2
types de kératines : - epithelium - des cheveuxx : KRT85
** Voie p63
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: voie-p63
:END:
- anomalie des extrémités : ectrodactylie sur les photos
*** Syndrome ectrodactylie-Ectodermal dysplasia-Cleft palate
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-ectrodactylie-ectodermal-dysplasia-cleft-palate
:END:
Tableaux très variables Naissance : 60$ anomales des membres dysplaesie
ectodermique - peau sèche, érosion avec difficulté de cicatrisation,
dermatite atopique Cheveux claire, fin , dysplaise ungueale anomalies
endtaires fente labale +- fente palatine
Y penser si signes DE avec ectrodactylie gène p63 : plusieurs isoformes
*** Syndrome nkyloblepharon[paupirères semblent collées]-ectodermal
dysplasia-cleft palata
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-nkyloblepharonpaupirères-semblent-collées-ectodermal-dysplasia-cleft-palata
:END:
hypoplasie maxillaire petite mandibule rcine du nez large hypoplasie des
ailes du nez ... atteinte cutanée très variables : - trouble de la
cicatrisation => suivi dermato - érosion cutanées parfois sévères -
rythrodermie congénitale 70-90%
Mutation p63 avec problement dans domainr de régulation terminal plutôt
dominant négatif
*** Acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth ADUL ѕyndrome
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth-adul-ѕyndrome
:END:
clinique : ??? mutations plutôt partie terminale de la protéine
*** Symdrome limb-mammaire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: symdrome-limb-mammaire
:END:
photo : agénése des glandes mammaires. pigmentation hétérogène - dès la
naissance - anomalies des membres - atrésie du canal lacrymal - ???
*** Syndrome split hande foot malformatio nsydrome
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-split-hande-foot-malformatio-nsydrome
:END:
Dèa la naissance Anoalies de membres : fentes, aplasie, hypoplasie des
phalanges, syndactilies Pas d'atteinte ectodermique !
Variants faux-sens
** Synthèse
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: synthèse-1
:END:
EDA/NFkappaB: dysplaie ectodermique anihidotique, incontienta pigmenta
WNT: sydmrome de goltz, dysplasie onychoodontodysplasique p63: spectre
AEC, EEC, corręlation G-P protéine des structures :
* Syndromes avec fentes oro-faciales, Van-Gils, Bordeaux
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndromes-avec-fentes-oro-faciales-van-gils-bordeaux
:END:
** Développement du masif facial
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: développement-du-masif-facial
:END:
Tout se joue en 4 et 10 semaines Mobilise tous les arcs pharyngés 4e
semaine : cf image. Début de la formation de la face : 1er arc, 2e arc,
bourgeon frontonasal 4-5 semaines - Fusion de 5 bourgeons : - frontal -
2 maxillaires - 2 mandibulaires Semaine 6 : = 2 placodes
oflactive/nasale latéralement à ??? Semaine 7: formation ailes du nez
7-10: fomraton ailes du nez, formation dos et pointe du nez, palais
prinaire, aracade dentaire maxillaire et philtrum
Palais : - primaire - secondaire (majoritaire) avec 1/3 mou (postérieur)
et 2/3 dur
9: ??? 12 : fini
Si défaut de fusion: fente
** Classification
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: classification-2
:END:
Chir: Teissier Pour nous : I. labiale [que le palais primaire] uni/
bilat incomplte/complèe II. palatine - III. FLP - TODO
Rster vigilant sur FP sous muqueuse - luette bifide - diastasis muscles
palatins - notch palais osseux - insertion musculaire sur palais osseux
** Èpidiémio
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: èpidiémio
:END:
FL assez fréquent 1/700 1/1000 [rare si < 1/2 000] 80% unilat
/30% des fentes sont isolées/ /Mais si médiane, toujours chercher un
syndrome/
Risque de récurrente : norvège : 4% frère/soeur atteint ou parent [0.7
pour mille pop générale] danemarl : 3.3% frère/soeur [2.1 pour mille pop
générale]
FR: - tabac++ x1.38 pour tout type de fente en europe - cortico x4 à 9 -
alcool : x1.05 - ttt épileptique : x10 - diabète 1 : x2.2, DG x1.54 non
contrôlée
** CAT : FL
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cat-fl
:END:
Observation d'une FL ou FLP - arguments pour une forme syndromique -
enquête familiale, excamen clinique, bilan malfo selon la clinique (echr
cardiaque. rénale, ORL, ophtamlo, Rx squelette. imagerie cérébrake)
Si FL isolée: - /si médiane/ : syndromique [chercher autres anomalies
médianes] - si familiale: ad, ar, liée à l'X - isolée: pas d'analyse car
la PEC sera chir et on informera la famille du risque. IMG non recevable
3 prinipales voies : - BNP - SONIC hedgehog SHH - WNT
Cas clinique: - fente labiale bilatérale - dépression sur lèvre
inférieure => suspicion de van der woud Chez la maman: dépression lèvre
inférieure + luette bifide ### Van der Woode 2% des fentes 1/35 0000
1/100 000 pas d'autres atteintes le plus souvent, Sinon : - hypodontie,
anomalies des membres. cardiopaties => discours plutôt rassurant AD avec
grande variabilité Pénétrance 80-97% Gène IRF6 74%, parfois ???
Difficuté : sd des pterygium poplité - 1/300 000 - pterygium - ... TODO
beaucoup plus sévère
Mutation IRF6 à 97% Difficulté : familles avec van der woude et sd des
pterygium poplité !! Donc on fait des analyses génétiques car IMG
recevable
*** Syndrome oro-facio-digital
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-oro-facio-digital
:END:
ORL: langue bilobée++ parfois avec freins Facio : FL
unlat/bilat/médiane, FP Digital : syndactilie
ET: - reins polykystique - agénésie du corps calleux, ypoplasie
cérébelleuse. kystes. DI - dysmorphe : hypoplasie des ailes du nez,
telecanthus, microgathisme Lié à l'X Létal chez l'homme
*** Syndrome branchio-oculo-facial
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-branchio-oculo-facial
:END:
Branchio: aplasie cutanée cervicale 90% mais pas toujours évidente à
reconnaître Facial: hypertélorisme, Flp Oculo: microphtlamie, colobome
ET: surdité - TODO
*** Etio
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: etio-1
:END:
Osseux Polymalfo Ectodermique
** CAT : FP
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cat-fp
:END:
- arguments pour une forme syndromique
- enquête familiale, excamen clinique, bilan malfo selon la clinique
(echr cardiaque. rénale, ORL, ophtamlo, Rx squelette. imagerie
cérébrake)
Isolée - familale - sporqdique
syndromique ou séquence de Pierre-Robin - avec Di - anomalie chr : T21,
22q11.. - CHARGE - Kabuki - intox maternelle - neuromusc - OFD++ -
OPD++ - SLO++ - sans DI - sans microtie - extrémités normales -
collagène: souvent avec Pierre-Robin - 22q11 - neuromusc - extrémités
anormales - OPD - 22q11.2 - avec microtie - extrémités normales -
Goldenhar++ - Treacher-Collins++ - OAVS - extrémités anormales -
Nager++ - Miller
** Cas clinique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-clinique-5
:END:
Hypotonique (bouche ouverte) Sonde (difficult'e d'alimentation) Scrotum
bifide Epicatnhus Filtrum long nez retrouss'e syndactilie 2-3 =>
Smith-Lemli-Opitz
Syndactilie 2-3 = frequent dans la pop généaloe
*** SLO
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: slo
:END:
difficulté d'alimentation quasi constance retard pyschomoteur constant
dans les premiers mois de vie sensibilité des infections ... TODO test
métabo simple à faire formes plus ou moins sévères
Clinique : - syndactilie > 95% - génitale 70%, pas chez la fille =
hypospadias, nicropénis. scrotujm bifide - cardio 50% - cérébral :
hydrocéphalie, hypoplasie corps calleux/lobe frontale, anomalies de
gyration - rénale 25%
IMG possible
** Séquence de PierreRobin
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: séquence-de-pierrerobin
:END:
Micrognathie, glossopotose [manque de place] et FP en U => difficultés
respi et alimentaires Causes : - oligoamnios - hypotonie neuro - défaut
croissance - anomalie du tissu conjonctif
** Treacher-Collins
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: treacher-collins
:END:
Grande hétérogénéité (avec très rarement une pénétrance
incomplète)parfois - /bilatérale symétrique/ - hypopasie malaire -
oreiles dysplasiques 77% - surdité 40-50% - otphalmo - fentes P +- L
Spectre ophtalmo ORL
TCOF1 surtout, PLOR1D, POLR1C Pronosic ié aux ateintes respo
** Goldenhard
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: goldenhard
:END:
Vertébrale Cardiaque Asymétrie
** Nager
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nager
:END:
DD du Treacher-Collins Atteinte radiale Plutôt symétrique Le plus
sporadique
** Syndrome oto-palato-digital
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome-oto-palato-digital
:END:
Oto: surdité de transmission Palato FP Digito pouces et hallux larges,
hypoplasie phalanges distales
OPD1,2, dysplasie frontométaphysaire
** Ccc
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ccc
:END:
1 naissance sur 700 Isolée 50-75% Syndromique 25-50% Ne pas attendre les
résultats pour la PEC
* Gonosome - Julianne Léger - 2021-12-03 14h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: gonosome---julianne-léger---2021-12-03-14h
:END:
** X
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: x
:END:
#+BEGIN_QUOTE
1000 gènes PAR1 : SHOX
#+END_QUOTE
Inactivation - aléatoire chez la fille - certains gènes y échappent:
PAR1 et PAR2 (extr bras court long respectivement) - inactivation peut
être partiellement réversible dans certaines maladies
Y: différentiation sur bras court (SRY)
** Turner 45X
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: turner-45x
:END:
1/2 500 naissances filles (attention: avortement spontanés) Cartyotypes
possibles: - 50% 45x homogenes - 15% mosaïcisme : 45x/46xx 45x/46xx/47
XXX 45x//47 XXX - 5% chr Y - 30% anomalies du chr X ex: isoXq, deletion
partie du bras court ou long, en anneau
*** Clinique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: clinique
:END:
- Petite taille et IOP
- dysmorphie variables epicanthusm implantation basse des cheveux,
pterygium coli, torse bombé, bradymétarcpie du 4e metam lymphoedème
fentes monoloïdes
- coeur et rein : 20%
- bicuspidie aortique, sténose aortique, dilatatiion aortique...
- rein en fer à cheval, rein ectopique, agénésie rénale
- pyscho: difficulté des apprentissages, déficit neurocognitifd
- autres : maladie coeliaque
- thyroïdite auto-immune, diabète 1 ou 2
*** Diag
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: diag
:END:
- anténatal
- le plus souvent : enfance/ado devant retard pubertaire, petite taille,
amónorrhée
- adulte : aménorrhéé
Toute petite taille chez la fille doit faire évoquer un syndrome de
Turner +- FISH Mais âge moyen au diagnostic = 9 ans... et 11% après 18
ans
*** Objectif PEC
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: objectif-pec
:END:
/Diag le plus précoce possible/ Retard de croissance Anomalies
congénitales Dépistage cardiovasculaire: dilatation de l'aorte Dépistage
maladie coeliaque, thyroïdite d'Hashimoto Troubles auditifs (malfo) :
appareillage vers 30 ans pour 30% Métaboliques : tendance au surpoids,
insulinorésistance, HTA Psycho
*** Cardiovasc
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cardiovasc
:END:
25-40% mais fréquente si 45X - bicupsidie aortique - coarctation aorte -
HTA Probablement du à une anomalie du collagène Dissection aorte :
favorisé par la /grossesse/, HTA, bicupsidie, coarctation
*** Rein
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: rein
:END:
Fer en cheval IU à répétition
*** Retard statural
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: retard-statural
:END:
vers 18mois -2DS Lié à haploinsuffisance du bras court de l'X (gène
SHOX) S'aggrave avec l'âge Taille finale -20cm taille cible (1m43) sans
ttt par homrone de croissance
TTT hormone de croissance - si déficit statural patent - gain 7cm - NB:
Essai : rarement vs placebo, surtout ttt vs sans ttt Pas de bénéfice à
retarder la puberté
*** IOP
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: iop-1
:END:
Optimiser croissance pubertaire Induction âge physio Par 17 beta
oestradiol : augmentation progressive des doses, puis ajout de
progestatif puis oestroprogestatif au long cours (jusque 50 ans)
*** ORL
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: orl
:END:
Oreille moyenne, interne, externe Surdité : transmission pendant
l'enfance, neurosensorielle à l'âge adulte Audiogramme avant CP
*** AUTRES
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: autres-3
:END:
Malaides autoimmune Ortho: dysplasie hanches, scoliose
*** Cutané
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cutané
:END:
Dysplasie des ongles cicatrices chéloïdes vitiligo, alopécie Neuropsy:
difficulté à s'orienter, qualité de vie satisfaisante, dépression
*** Matériel Y
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: matériel-y
:END:
5-10% des patientes Risque de gonadoblastomes : pas de risque en soi
mais ridque de dégénérescence maligne (risqeu non connu) => gonadotomie
plus prudente (souvent non fonctionnelle)
*** Fertilité
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fertilité
:END:
Spontanée : exceptionnelle, risque de FCS => don d'ovocyte++ Grossesses
à risque - 2% de mortalité maternelle - cardiovasc+++ : grossesse CI si
/ATCD coarctation, bicupsidie, HTA/ Parfois préservation de la fertilité
: cryopréservation
Risque : DG. cardiovasc, césarienne
=> suivi multidisciplinaire
*** Dosage génique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dosage-génique
:END:
Haploinsuffsiance : - croissance : SHOX (rôle démontré), probablement
d'autres gènes
X en anneau, 45X et anomalies X ont l'impact le plus important sur la
taille et poids et déficit spontané ### Compliations aumgentent avec
l'âge : 40% auditioin 30 ans, 50% thyroïdite Surtout 45X
Cursus scolaire normal
** Klienfelter 47 XXY
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: klienfelter-47-xxy
:END:
Diag anténatal, postnatal mais surtout puberté/âge adulte
Insuffisance tesiculaire = constante. 1ere cause d'infertilité chez
l'homme Clinique : - nourrisson : souvent rien, parfois micropénis -
enfant : idem
Si abaissement testiculaire après 1 an : chri possiile Dev pubertaire
incomplet : retardd TODO
Complications : manqe testo : diabète. sd métabloque, -2 an d'espérance
de vie TODO
Histologie Fibrose des tubes séninifères => azoospermie le plus souvent,
libido dinimuée TTT par testostérone : selon âge au diagnostic, à un âge
pubertaire normal TODO injectable
CCl : si anténatal: CS au diag / 6 ans 11 - ans
** XXX
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: xxx
:END:
Souvent découverte fortuite Phénotype très variable, selon surexpression
Passe souvent inaperçu TODO ## 47 XYY 1/1 000 Découverte fortuite
Mosaique
** Anomalies de la diffe'rentation sexuelle : filles XY et garçons XX
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalies-de-la-differentation-sexuelle-filles-xy-et-garçons-xx
:END:
* Sd Smith Mangeis - Laurence Perrin (spécialliste) - 15h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-smith-mangeis---laurence-perrin-spécialliste---15h
:END:
TODO
Cardiaque TODO ORL dermato: jambes sèches (tous ! explication non
connue) Parfois déficit IGA Scoliose Ophtalmo : parfois, décollement
rétine traumatique Trouobles du co.portement Asthme Parfois élipesie,
peu de malfo cérébrale
Grande variabilité
** Bilan initial
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bilan-initial
:END:
ORL. à répéter Lipidique : pas de ttt, régime seul Thyroide ECho . coeur
+ ???
** Suivant l'âge
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: suivant-lâge
:END:
*** Avant 1 an
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: avant-1-an
:END:
Pas de symptôme spéficique Bébé "ne pleurent jamais"
100% hypotonie avec retard moteur Reflux, qq difficultés de tétées Pas
encore les troubles du sommeil
*** 1-3ans
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ans
:END:
Retar moteur continue, marche notamment (marche vers 20-22 mois) Retard
du langage Aitation QQ troubles du sommeil à type de réveil
*** 3-6 ans
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ans-1
:END:
Retard langae+++ : d\erange la classe Comportement : intoléreance à la
frustration Retard de propreté Souvent difficile à l'école : ne tient
pas en place, préfèrent être avec les adultes. bruits de bouches,
réactions d'autoserrement, faible sensibilité à la douleur (origine non
connue)
Troubles du sommeils presque constants: - endormissement très tôt et
très facilement, souvent - nb réveils nocturnes - réveils très
matinaux - sieste et somnolence diurne => /parents épuisés/ Car
inversion du rythme de la mélatonine
*** ttt
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ttt
:END:
PNDS en septembre Pas de reco précise Pas d'étude
beta-bloquant: 1 étude sur 10 patients
TODO anomalie circadienne : mélatonine - retard : slenyto : prise unique
le soir Atarax possible auqnd petits Parfois neuroleptiques mais
efficacité linité
*** 6-12 ans
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ans-2
:END:
DI : quasi contante si délétion Compréhension conservée, excellente
mémoire à long terme, peu de mémoire à court terme difficulté de
concentration énurésie persistante
Troubles du sommeil : aménagement familiaux : porte fermées pur éviter
les sorties, parfois lit-tente suffit (lieu contenu). Sinon tablette
Troubles du comportement - hyperactifj = autoaggressivité : morsure des
mains (suinte...), s'arrachent les ongles - bruits de bouches toujours -
insertion d'objets dans les orifices - colères clqstiques : brusques, -
violences envers les frères et soeurs
Ttt : - parfois ritaline pour troubles de concentration - parfois
neuroleptique (mais prise de poids) - le plus efficace = /parents ne
doivent rien laisser passer/
maintien scolaire avec AVS/ULIS/IME. Maid souvent violent à l'âge adulte
=> se font virer
*** 12-18 ans
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ans-3
:END:
Trouves du comportement : pulsion sexuelles, agressivité Peu arrivent à
travaille (troubles de la concentration) en ESAT Finissent souvent en
foyer occupationnel
Surveillance annuelle : thyoide lipide scoliose poids++ puberté ORL
Conseil génétiqu: de novo le plus souvent 1% de mosaïque Faire caryo
* Sd de Kleefstra
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sd-de-kleefstra
:END:
Deletion 9q34 : haploinsuffsiance EHMT1 1/200 000 AD le plus souvent de
novo H/F = 1
** EHMT11
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ehmt11
:END:
Agit dans la r\egulation de la transcription fonctioin non entièrement
connue
75% de délétions: Deletion de taille variable 25% mutation, rarement Pas
de corrélation phénotyp/génotype
** Naissance
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: naissance
:END:
Peu de signe prénatal Eutrophe Qq difficultés alimentaires Suspicion de
T21 RGO quasi constant et très invalidant Parfois dents néonat
Retard marche TODO Dysmorphie très reconnaissable
Fente palpébrales en haut et deors Brachycépahlie (arrière du crâne
aplati) Synophris Narines grandes et un peu antéversée Sourcils arqués
et horizontaux Hypoplaie étage moyen
Protrusion de la langue
** Malfo
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: malfo-1
:END:
50% de cardiopathies divers Rénale :i Cryptorchide le plus souvent TODO
Ophtalno ORL: surdité de perception épilespe : 25-35%, crises variées
Minimes malfo cérébrales : hypoplasie des bulbes olfactifs Souvent
infections resi grave => réa Pas de problème de taille, parfois surpoidd
DI: variables Régression : en post-puberté - perte des acquisitions -
catatonie, troubles psychotiques Sommeil : hypervigilance, dorment 3-4h
la nuit
** DD
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dd
:END:
T21, Pitt Hopkins, SMS
*** Bilan
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bilan
:END:
TODO
*** Réeduc
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: réeduc
:END:
Orthophonie Psychomot TODO
*** Conseil génétique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: conseil-génétique
:END:
Embêtant car mosaique de plus en plus rapportées Ne pas oublier caryo
pour les transloc
* 22q11 - Laurence Perrin
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: q11---laurence-perrin
:END:
1/2000 phénotype très variables le plus fréquent des sd
microdéletionneles 2.5-3Mb le plus souvent 60gènes dont TBX1s
90% de novo TODO
** Anténtatal
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anténtatal
:END:
64% cardiopathie : tétra de Fallot ? Fente P 11% Thymus non vu Agénésie
rénale unilat
** Néonat
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: néonat
:END:
Sonde pour troubles de l'alimentation ORL - /"vomissements par le nez"/
: par insuffisance vélaire - /palmure laryngée/ Déficit immunitaire
souvent mineur : lymphopénie T Hypotonie
** Petite enfance
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: petite-enfance
:END:
Retard de langage qausi constant Retard yschomot 70-90% TDAH, TSA
infection répétées bilan immunitaire => on passe la main aux
immunologues /Paralysie du triangulaire des lèvres/
Peu de pb de taille Surdité à dépister Troubles de la réfraction à
dépister Surveiller bilan calcique : plus espacés après 6 mois puis
hypoCa chronique plus tard par épuisement des aparthyroides
Morpho reconnaissable - bl'wpharophimosis - nez tubulaire - petite
bouche : ligne passant par les catnhi internes - doigts long et fins
(pas facile) - regard "pincé"
Signes trompeurs - polymicrogyrie: possible - tout a été décrit :
hexadactylie, pied bots. malfo vertébrale...
Bilan - sanguin:\\
- NFS, plaquette (trhombopénie), dosage Ig, phénotypage lympho - Ca
surtout. PTH - malfo complet - Rx cervicale > 4 ans (cf genereviews)
Attention : Insuffisance vélaire : ORL n'aime par adénoidectime et
amygdalectomie Vaccvins vivants CI si déficit immunitaire sévère
** Plus tard
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: plus-tard
:END:
DI 50% => évualuation neuropsy régulière scolarité très variables
Difficile quand ils sont bébés Troubles pyschotiques, augmentant avec
l'âge Parkinson précoce Hypocalcémie peut sruvenir n'importe quant
Scoliose
PEC: kiné naissance si hypotonie orthophonei, psychomot, ergo, +- psy