* Dysmorphologie 2021-11-15 8h (cf DIU pour notes à jour)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dysmorphologie-2021-11-15-8h-cf-diu-pour-notes-à-jour
:END:
** Definition : malfo, dysmorpho faciale
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: definition-malfo-dysmorpho-faciale
:END:
Pourquoi ? 3% des naissance , !/$ mortalit2 perinat RM 3% pop
pediatrique
** nomenclature:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nomenclature
:END:
- deformation:c contrainte exterieure mécanique
- disruption: destruction d'une structure normale initialement. Ex:
brides amniotiques s'enroulant autour des membres, parfois aveec
amputation (parfois intra buccale )
- vasculaire
- bride ex: [evisceration] paroskisie (?) vs vascocèle (??): l'une est
syndromquem l'autre est isolée. L'une est envelopée de péritoine
- malfo: anomalie du developpement, souvent avant 10 semaines
- majeure si conséquence médialce psycho => /1 enfant sur 30/ (dont
10% mendélienne ou anomalie chromosomique ! sur 50 avec plusieus
malfo majeure
- mineure : pas de conséquence médicale => un enfant sur 8 utile
pour DD NB trisomie 13 : polydactlie, fente sans cloison nasale
- dysplasie : anomalie microscopie ou fonction d'un tissu. Ex
polykystose rénale, chrondrodysplaie (cartilage de croissance => os)
pathognomonique du nanisme diastrophique = pouce de l'autostoppeur
Pas exclusif !!
** Association
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: association
:END:
Def = concomitant non fortuit, sans explication ex: VACTERL segmentation
vertébrale, imperforation anale, ... Attention: flou sur la défintion
Devient un syndrome si expliqué
Concept RCEM consellations de malfo embryo, non génétique, fenêtre
3-12SA POC OEIS VACTERL OAVS....
** Séquence
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: séquence
:END:
Tableau complex suite à une anomalie isolée (cause unique) ex -
myelomeningocèle (fin du tube neural ne s'est pas fermée) -
arhtogrippose : anomalie jonction neuromsuc => scoliose etc - Pierre
Robin : langue dans la fosse nasale=> non fermeture du palais, machoîre
n'avance pas - dysplasie lymphatiaue cervicale => sac lymphatique
dilatée => cou large, pieds et main gonflée - atrésie urétrale : vessie
grossit => ventre sans support musculairem , reflux d'urine avec
dilatation uretères, anmalie viscérale
** Syndrome
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: syndrome
:END:
Plusieurs anomalies rattachées par une cause commune, un ou plusieurs
territoires embryionnaire différents, non réductible majoritairement
génétique Ex - Prader Willy - T21 - Apert
*** Anomalies multipls
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalies-multipls
:END:
Attention: - association fortuites (T21 et muco par ex). Piège dans la
littérature avant 90s - anomalies familiale superposées: toujours voir
les parents ex: charles II d'Espagne : fou, prognathe mais s'inscrit
dans la prognathie des Bourbons
*** Attention
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: attention
:END:
Syndrome : définition évolutive !!! Biais: description initiale si
suffisament intéressant, puis enrichissement, élargissement, puis split
en différentes entités
D'où regoupement étiopathiogénique via biologie moléculaire (voie de
signalisation / processus métabo / fonction sucellaire) Mais pas
toujours pertinent...
** 3 règles
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: règles
:END:
1. Aucune malfo n'est pathognomonique d'un syndrome
2. Aucune anomalei n'est constante d'un syndrome
3. En général une malfo inattendue ne permet pas d'exclure un syndrome
donné
** Anomalie mineures (suite)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: anomalie-mineures-suite
:END:
Pdt embryigénèse Pas de conséquence vitale/fonctionnele Ex: epicanthus,
clinodactylie Utilie pour affirmer orgine prénatale Diapo: - - hernie
ombilicale (retard de fermeture de la line blanche, plupart résolvent
spontanément) , - clinodactylie = anmalie du développement d'un meta
(plus court; incurvé) - pli palmaire tramsverse unique => majorité chez
les gens normaux (nonconstqnt T21) - luette bifide = fente palatine
minime sur le plan embryo - mamelon surnuméraire - tâchee mongloide
(disparition progressive) : mucopolysacchridose - syndactilie 2-3 :
banal si limité 1ere phalange - tâche café au lait : courant si isolé -
angiome : cicatrice de la fermture d'un neuromoteur (?). Penser spina si
plusieurs le long de la colonne - ??tubercule pretragien: vient des arcs
branchiaux => regarder oreille interne - fistule prétragienne : regarder
autres anomalies. Regarder aussi si rein unique (sd de ??)
Sd alcoolisation foetale (nb impossible de le prouver)
** Qualitatif vs quantitatif
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: qualitatif-vs-quantitatif
:END:
2DS:5% de la pop 3DS:0.3% de la pop ex brachy telephalangie de Megan Fox
Parfois difficile d'avoir un seuil : ex hypotonie => subjectivité,
notamment dans les articles
** Facial
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: facial
:END:
souvent quantitif. Très sensible aux perturbations: 50% dans les
articles ne sont pas utilisables (visage relâchée+++++ => très visible
sur la bouche) NB: se mettre loin et zoomer pour éviter l'effet grand
angle
oculaire : "un oeil entre les deux yeux" télécanthus: distance entre les
canthus hypertelorisme = dustance entre les orbites (notion de
radiologie, trouvée dans les articles) si les 2 et surdité : sd de
Varndenbourg
Il existe des normes anthropométriques mais non utlisées en pratique
Cherche : sd de Kabuki, SAF Di George = yeux étroits, nez Williams
Richard Collins: hypoplasie malaire, petites oreilles, encoches des
paupières
* TODO Structure et régulation du génome 2021-11-15 14h (Pr Petit)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-structure-et-régulation-du-génome-2021-11-15-14h-pr-petit
:END:
ENCODE : répertoire élementa fonctionnels du génome : 80% du génome est
fonctionnel
Organisation linéaire fibre 2d boucle 3d domainre chromatinien 4d
terrain chromo
** 1 Fibre chromatinienne
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fibre-chromatinienne
:END:
2m de long compacté dans un noyau => nucléosome = octamère d'histone
** 2 Hétérochromatine
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: hétérochromatine
:END:
Euchromatime = formation non condensée, ADN acessible aux facteurs de
transcriptionm , riche en gène, sensible ADNase (coupe ADN)
Hétérochromatine = condensée, inactive au niveau transcriptionnel,
pauvre en gènes. Soit - constitutive : Centromère,télomère - facultative
: réversible
*** Remodelage de la chromatine pour donner accès à l'ADN
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: remodelage-de-la-chromatine-pour-donner-accès-à-ladn
:END:
- régulation epigenetique
- méthylation ADN, acétylation
- échange des histones
**** Méthylation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: méthylation
:END:
Ajout groupement méthyle au niveaus des ilots CpG Au niveau du promoteur
+- 1 exon Assuré par dna-méthyltrasnférases
Action:inhibe facteurs transcription de l'ADN, compaction de la
chromatine
**** Modification des histones post-traduction
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: modification-des-histones-post-traduction
:END:
1. Change la conformation de la protéine au niveau des queues N
Acétylation ~ activation transcription en général Methylation ~
répression transcriptionnele en général
2. au niveau du corps des histones
*****
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: section
:END:
- réversible
- change interaction histone et moléculre ADN +- forte => compaction ou
non chromatine
- accessible ou non aux facteurs de transcription
- nb complexes enzymatiques acétyltransférase = + groupement acétyl
alors aue deácétylase fait l'inverse change la polarité
Ex complexe PRC2
**** Echange des histones
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: echange-des-histones
:END:
- Remplacé par des isoformes
- Liaisons moins fortes avec ADN
- via complexe de remodelage de la chromatine ATP dependant => déplace
nucléosome, replace histone
Résumé: - gène actif = chromatine ouverte, cytosine non méthylées,
histones acétylés - gène actif = chromatine condensée, cytosine
méthylées, histones desacétylés ## 3. en 2d : bouchles chromatiniennes
Ex rapprocher elt régulateur du gène qu'il régule
*** Séquence cis-régulatrices
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: séquence-cis-régulatrices
:END:
enhancer : promoteur actif silencer : facteur répresseur de la
transcription insulateur : barrière dans les unités de régulation pour
ne pas agir sur d'autres gènes
Peuvent parfois être très loin 40% du génome ? Autant important que le
gène
**** Enhancer
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: enhancer
:END:
Enhancer : promoteur du promoteur. Activation spatiale ... et temporelle
100aine bp marques chromatinienne localisation: amont/aval/intron/autre
gène Jusqu'à 1Mb => interagit via les boucles chromatiniennes
boucles chromatiniennes: - stabilisé par le complexe mediator - > 26
unité - composition dynamique - moins riches dans les cellules
différenciées
** 4. 3D: domaines chromatiniens
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: d-domaines-chromatiniens
:END:
TAD = tpologically associated domain - 1Mb - Séparé par des insulateur -
= zone de forte interactions chromatinienne (revoir notion de
chromatine) - répresentation par triangle si visualisation linéaore
*** Protéines architecturales
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: protéines-architecturales
:END:
CTCF = facteur isolant les TAD - reconnait un motif spécifique - sites
de fixations avec : déplétion en nucléosomes, marques histoniques,
séparation des unités régulatrices
Complexe cohésine: en forme d'anneau. Attache 2 segments d'ADN en cis ou
trans - régule expression des gènes (cis)) - stabilise génome (trans)
** 4d : territoires chromosomiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: d-territoires-chromosomiques
:END:
Interphase (~ scribouillis) Activité transcriptionnelle - en périphérie
# TODO Bio TODO
* Interprétation des variant (Pr Romana)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interprétation-des-variant-pr-romana
:END:
* TODO Oncogenetique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-oncogenetique
:END:
TODO
* TODO Mucoviscidose 2021-11-16 9h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-mucoviscidose-2021-11-16-9h
:END:
Autosomique récessif 1/35 porteur sain 1/4700 naissances mais forte
variabilité selon les pays
** Diagnostic
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: diagnostic
:END:
Clinique : - respi: ddb, infection chronique, - pancréatique : exocrine
d'abord (85%), ileus méconial - génitale : infertilité (azoospermie
excrétoire avec atrésie des canaux déférents), surtout hommes mais
femmmes aussi
Bio: - test de la sueur (trop d'ion chlorure) - 2 variants pathogènes
s\evères
Au total : - {>= 1 caractéristique phénotypque ou ATCD familial ou
trypsine > sueur} et {test de la sueur positif ou 2 variants identifiés
ou dysnction CFTF par d'autres test}
sueuil: entre 30 et 59: inermédiaire
** Du gène à la protéine
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: du-gène-à-la-protéine
:END:
CFTR : membrane apicale de l'epithelium sécrétoire = tous les organes
touchés + le rein (compensation) - intestine, eancre
CFTR : Canal chlorure = laisse sortir les ions chlorure Sudoripare : Cl-
doit rentrer mais dans la muco : les ions Cl- restent à l'extérieur
Ailleurs : excès Cl-
Autre affections liées à variant CFTR: - infertilité ABCD (absence de
canaux déférents) - pancréatite - respi => CFTR-RD : dysfonction CTFR ne
répondant pas aux crtères de muco - Ssueur < 60 - <= 1 variant Comment
expliquer les différents phénotypes ? - 2 variants pathgènes sévères =>
perte de fonction de la protéine => muco [stop, frameshift, déletion,
épissage] - sinon fonction résiduelle NB: faux-sens peut intervenir dans
les 2, selon la position du faux-sens
** Variants
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: variants
:END:
- Hétérogène : > 2000 variants dont certains non pathgènes !!
- Nouveasc variants tous les ans
- De tout type, majoritairement SNV à type de faux-sens
-
- fréquent : /F508del/ (anciennce appelation): c.1521_1523 position
dans CDNA de 1521 à 1523 , soit 1 codon p Phe508del => délétion en
phase\\
70% en France pathogène sévère car indispendable pour le repliement
de la protéine 0.7*0.7 soit 50% des patients sont homozygotes pour
ce variant => cible thérapeutique: 2 ans que l'on a un traitemement
pour ce variant
- 50 autres courants => panels testent 50-100 variant
- dépend des pays : gradient nord-sud pour F508del
- tout le long du gène
NB: néomutation rarissime !! ## Classification des variants -
Fonctionnelle : selon le niveau d'altération du gène et de la protéine
NB : un variant peut dépendre de plusieurs classes NB: un variant
faux-sens peut être un variant d'épissage!!
- Clinique:
- phénotype : de sain - CFTR RD - modéré - sévère
- variants : de bénin - très modéré - conséquence clinique variable -
sévère CF
- génotype : CF/bénin - CF/CFTR RD - CF/VCC - CF/CF attention :
/quelque soit le phénotype, on peut avoir un variant sévère/ !
important pour le conseil génétique
- ACMG : classe 1 à 5 (patho) attention: pathogène = sévère / modéré /
très modéré ?? => conseil génétique (descendance, apparentés...)
** Evaluation de la pathogénicité
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: evaluation-de-la-pathogénicité
:END:
BDD : - CFTR2 = patients atteints muco - CFTR france = 2 variants,
aympto/muco/CFTR RD !!
Evaluation de la pénétrance pour étudier la population générale - déf :
nb porteurs génotype + phénotype / nb porteurs génotype par exemple : si
97% estimé asympto Maintenant on a gnomAD
Attention aux BDD style agmd pro/clinvar/varsome dans le cadre de la
muco => regarder les BDD locus spécifique !
** Indication étude CFTR
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: indication-étude-cftr
:END:
- muco établie
- symptômes évocateurs anténatal: hyperéchogénécité, 0 voie bilaire,
dilatatio intestinale TODO cf diapo
- ACTD familiaux
Sensibilité 99.7% avec étude génétique complète
Diag prénatal invasif: exclusion du variant paternel dans le sang de la
mère
* TODO Diagnostic prénatal 2021-11-16 10h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-diagnostic-prénatal-2021-11-16-10h
:END:
Rôle en amont/début/pdt la grossesse/à distance
** En amont
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: en-amont
:END:
- Origine génétique : arbre, examen clinique de la personne atteint
- Risque : diag prénatal ou diag pré implantatoire voire don de gamètes
IMG : très encadré, demande toujours possible (ex: Marfan parfois
accepté selon histoire familiale)
- Risque du prélèvement: risque résiduel de fausse couche
*** Motif consultation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: motif-consultation
:END:
- parent porteur d'une anomalie ou tranlocation familiale (ex: fente
labiopalatine) Transloc éauilibrée : infertilité, handicap grave
- handicap dans la fratrie: X fragile, T21, muco, neuromusc
- apparenté plus lointain
- consanguinité
ex: duchenne si prld
** Début de grossesse
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: début-de-grossesse
:END:
- Auraient du être vus avant: muco
- déouverte récente
- consultation programmée
- après echo T1 hygroma kystique (cou) +- hyperclarte nucale
ex: sd noonan - cause hyperclarté nucale - 50% PTPN11 - hygroma
kystique, hydryamnios, dysmorphi ...
*** A chaud pendant la grossesse
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: a-chaud-pendant-la-grossesse
:END:
- signes échos (ex: pied bot [souvent isolé mais parfois dans syndroe
- os courts : malfo osseusse constitutionnelle
- syndrome ?
- malfo cardique cono troncale
- calcification intestinale : muco
- tumeurs cardiaque : sclérose tuberfculeuse de Bourneville chez les
parents
- quels examens ?
- explication après une anomalie
** Examens
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examens
:END:
Rappel : CGH array : micro del ou duplication sur tous les chromosomes -
mélange ADN de référence et du patient Puis cinfirmation par FISH pour -
éliminer faux positifs - déterminer le mécaniské chromosomique
CNV et DI : 10-15% d'anomalies cryptiques on vissibles sur le caryotype
CGH array prénatal - caryotype anormal à préciser -
déséquilibré/équilibre de novo/équilibré hérité d'un parent avec signes
écho - cd spolymalformatif - signes echos seuls - foetopatho: caryotype
normal avec sd polymalof non étiqueté, caryotype non obtenu (il faut des
celleules vivantes !)
Interprétation patho: - pas dans les BDD - riche en gènee - de grande
taille - délétion - de novo - sd clinique
"bénin" - poly;orphisme dans les BDD - pauvres en gènes - petite
taille - type de duplication
NB agénésie du corps calleux = 1/3 OK, 1/3 grave, 1/3 entre les 2
- hérité d'un parent sain
*** A distance
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: a-distance
:END:
- Commentaire examen foeto patho
- résultats sur caryotype
- risque récidive
- prévention
- suivi prochaine grossesse (spina bifida)
*** Diag préimplantatoire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: diag-préimplantatoire
:END:
Même indications que le DPN Il faur une patho génétique /identifiée/
dans la famille 5-6 centres en France Créerr plusieurs embryons en
France (stimulation hormonale, prlvt ovoyctes) pour sélectionner des
embryons sains NB risque de ne pas avoir d'e;bryons Nécessite : - Bilan
de fertilité ( et couple fertile) - caryotype chez les 2 parents Dossier
transmis au centre: discussion en staff 25%
réussitmp-informatique@univ-fcomte.fr
FIV +- ICSI prlvt 2 cellules Analyse de 2 cellules
Ccl: sauf signes d'appel écho, le conseil se fait avant la conception Si
IMG, consultation 2 mois après
* TODO Conseil génétique 2021-11-16
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-conseil-génétique-2021-11-16
:END:
Risque a priori : - ! gène et autosomique, lié à l X - porteur de la
mutation ou être atteint
AD: 50% atention si de novo : penser à une mosaïque germinale. Maid
impossible à prédire donc on donne une risque de 2 à 5%
AR = risque d'hétérozygotie de la mère x idem pour le père x 1/4 - si
apparenté à un hétérpxygote ou homoxygote, risque dépend du lien de
parenté - 2/3 pour frères et soeurs, 1/2 pour les parents - sinon loi de
Hardy Zeinberg = proba de la pop générale : p^2 + q^2 + 2pq = ! freq de
la maladie + homox normaux on 2pq ~ 2q et on connqit q^2
*** Chromosome X
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: chromosome-x
:END:
Risque selon le lien de parenté - Si plusieurs générations atteintes :
il y a des femmes conductrices - filles ont 1/2 d'être hétéroxygote. Sa
fille aura la moitié de ce risque - Sinon de novo possible - si
génétiquement létale :la mère d'un cas sporadique a 2/3 d'être
hétéroxygote TODO: !/3 d'être de novo donc la mère q 2/3
*** Ajustement avec théorême de Bayes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ajustement-avec-théorême-de-bayes
:END:
Proba a priori : proba d'avoir A ou non A Proba conditionnelle : B
sachant A , B sachant non A Proba conjointe : proba de A et B ou proba
de non A et B A posteriori : proba de A is B ou de non si B Proba de A
si B = proba de B si A / {proba de B si A + proba de B si non A}
Ex:! ;ère conductirice obligatoire proba a priori X être hétéroxygote =
1/2 mais elle a 2 garçons normaux proba conductrice qvec 2 garçons sains
/ { proba conductrice qvec 2 garçons sains + proba /non/ onductrice qvec
2 garçons sains} = 1/5 (cf diapo pour details)
*** 2 situations dans la famille :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: situations-dans-la-famille
:END:
- mutation identifiée dans la famille : analyse directe impossible
- analyse directe impossibe : calcul de risque de risque avec modulation
bayesienne
*** Freq des qllèles
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: freq-des-qllèles
:END:
Si tous les génotypes identifiables, on peut esimer la fréquence des
allèles Si codiminant : frea de l'allèle A: freq de AA + 1/2 freq de QB
Proportion des g2notypes reste constantes entre les générations si
mariages au hasard, pas de mouvement de population, pas de nouvelle
mutation, pas de consanguinité
ex: 2 allèles A et a, de freq p et q resp Qu debut p + q = 1 !ere
génération : freq de A = freq AA + !/2 freq A a = p (p+q) = p @ere
génération : freq de AA
** Consanguinitê :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: consanguinitê
:END:
Def: sujet apparentés = 1 ancêtre commun vérifié COef de consanguinité -
proba que 2 allèles soient identiques par descendance mendelienne (gène
ancestral unique) - coef de parenté des parents - ex: avoir reçu allèle
A1 sur le locus 1 = 1/2 ^ {nb de chainons reliant le père à son ancêtre
commun+1}
avoir reçu allèle A1 sur le locus 2 = 1/2 ^ {nb de chainons reliant le
mère à son ancêtre commun+1} on mutiplie les 2 pour la proba d'être
homoxygote
Risque pour les consanguin = risque du au hasard + risque du à la
consanguinité = risque d'être homoxygote/coef de consqnguinité + risque
d'être homoxygote/(1-coef de consqnguinité) On calcule le risque relatif
en divisant par le risque de la population génerale- Ex: pour la
phénylcétonurie dans un couple de cousins germains x6
Dans une populaton fortement consanguine : augmentation de la proba
d'être homoxygote mais la fréquence des allèles est inchangée (cf
cerimes pour le calul)
** Pièges
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pièges
:END:
Attention à ne pas se jeter sur l'AR chez les consanguins
AD: attention à la - pénétrace incomplète (cancer) => impossible de
prévoir. Dépend de l'âge par ex - expressivitié variable (quel
phénotype: comme mes parents ?, par exemple malformation des pieds -
nouvelles mutations - mosaïque germinale
* Pathologie chromosomique 2021-11-16 16h
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: pathologie-chromosomique-2021-11-16-16h
:END:
** Structure des chromosomes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: structure-des-chromosomes
:END:
21000 gènes, 3% non codant - Enhancer, silencer - insulateur :
définissent TAD - Rétrotransposans = répetée, dispersée dans le génome
=> 30% ALU et LINE Strcture non codantes, sans silencer ... mais
contribuent à la régulation via une structure 3d
*** Remaniement chromosomiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: remaniement-chromosomiques
:END:
- temps long: évolution = duplication [acquisition de nouvelles
caractéristiques], double amplification du génome, rétrotransposition
pour repénétrer dans le genome complexfication : génome simple
circulaire => linéaire, complexe Linéaire => structure pour éviter
recomposition alternance de regions denses riches en GC (bandes R en
caryo) et peu denses, riches en AT (bande G_
- temps court = maladie
**** Mitoses
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: mitoses
:END:
checkpoint G1s G2 (apoptose si anomalie), spindle checkpoint (tous les
chr sont bien attachés au fuseau mitotique => anomalie de nb de chr si
problème)
Cassures : - stress : radiation, chimiques ; oxydatif !) cassures
doubles brin par jour Réparation: nécessite homologue donc G2 Danger =
cassure en G1 : on aura tranlocation, inversion etc car réparation
infidèle
Empreinte : 2 génomes parentaux différents sur le plan fonctionnel =>
zones exprimées chew la femme maias pas l'homme - dans certains tissus
et pas à tout moment - remise à zéro pendat la méiose: tous les gamètes
prennent l'empreinte du sexe de l'enfant
**** Examen
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: examen
:END:
Caryo = étude du chromosome FISH: ciblée, permet étude
microdeletionnelle CGH = gain/perte + contenu en gène - attention aux
endroits très polymorphes: ex: gène de l'amylase dont le nombre de
copies dépend de l'alimentation des ancêtres - limites : moisaïcisme
translocation équilibrées
Pb des gains (duplication) : quel est le gain au niveau génomique ?
sous-expression possible ex: augmentaton d'une protéine qui va encombrer
la membrane
Mécanique chromosomique translocation équilibree : 1 couple sur 300 -
structure quadrivalente au lieu de bivalente = dans quel sens vont-ils
se séparer ? 1. comme le parent => ok 2. adjacent 1 ou 2 => possibilité
de trisomie ou monosmie à la méiose Schéma : Parent 1 Parent 2 A A B B A
B A B
Alterné = équilibré A B et A B A B B A
Adjacent 1 A B A B A A B B Si on rajoute A B A B on aura soit une
trisomie A et monosome B: A A B B\\
A A A B soit une trisomie B et monosomie A A A B B\\
A B B B
donc caryo pour ne pas passer à côté d'une transloc équilibré
** Désordres génétiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: désordres-génétiques
:END:
*** Duplications segmentaire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: duplications-segmentaire
:END:
- 10-400kb
- duplicon = séquence d'autre chr qui se sont rassemblées et dupliquées
non en tandem (avec des espaces)
- plutôt proche du centromère
- s'est le plus dupliquée chez les humains => forte contribution à la
spéciation par rapport aux chimpanzés
NAHR = recombinaison homologues non alléliques cf image
** Cas cliniques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-cliniques
:END:
Surtout gain et perte Parfois, point de cassure
Raisonnement: - dépend du dosage génique = il faut les 2 copies du gène
? ou supporte l'hapolinsuffisanc - implique dans le developpement
embryonnaire => connaître les grandes voies
si deletion sur zone non sensible au dosage génique => pas de
conséquence attention; on peut démasquer une mutation récessive
*** Cadres patho
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cadres-patho
:END:
- anomalies reproduction humain = faible taux de reproduction (25%)
- anomalies dev embryonnaire
sd willi prader sd angelman : phénotype différent selon empreinte -
deletion paternelle : aboltion expression de gènes soumis à empreinte
côtè paternel (SRNPN) => Willi Prader - délétion maternelle : perte de
l'expression UBE3A (maternel)=> Angelman Sd Prader-Willi: - hypotonie
majeure les 2 premères années de vie (dysfonctionnement
hypothalamo-hypophysaire) - hyperphagie - hypopigmentation - délétion
allèle paternelle (troubles pys plus importants) ou disomie de l'allèle
maternelle Sd Angelman - retard mental profond, épilepsie - comportement
joyeux - déletion maternelle surtout, sinon disomoe paternelle
* Bases de l'interprétation des variants - 2021-11-16 17h30
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bases-de-linterprétation-des-variants---2021-11-16-17h30
:END:
** Intro
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: intro
:END:
Définition du variant ? Par rapport à l'allèle de référence = individu
au hasard (70% d'un seul individu dans ghc38) !!! Différent d'un génome
consensus qui représente la pop générale
Parfois variant non visible dans le sens : soit tissu différent, soit
dans les gamètes constitutionnel = cellules totipotentes + gamètes le
reste = somatique NB: totipotente -> pluripotentes -> multipotente et
gamètes
** Mécanismes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: mécanismes
:END:
NB: homologue = ADN identique ou semblable - Jonction d'extrémités non
homologues: après une cassure - Remaniement homologue non allélique: ex
= via une boucle
Lié à la réplication: - microsatellite = STR : 1 a qq bp, en tandem -
substutions nucléotidiques (transitions, transversions) - méthylation =
absence d'expression
** Utilisation des crtères d'interprétation des variants
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: utilisation-des-crtères-dinterprétation-des-variants
:END:
OMIM : maladies menedeliennes = BDD gène - phènotype HPO standardisation
signes cliniques
Phénocopie = conditions environnementales simulant un phénotype
semblable à une mutation génétique
*** Analyse moléculaire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: analyse-moléculaire
:END:
NB: 1 codon = 3 bp = code pour 1 acide aminé - Exons codants -
substituion - silencieuse = même acide aminé - faux-sems = autre AA -
non-sens = codon stop prématuré - deletion : - frameshift = le décalage
du cadre de lecture change tous les AA venant après .. - inframe = 1
seul AA modifié a priori - insertion : frameshift, inframe - Épissage
*** Nomenclature
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nomenclature-1
:END:
Nomenclature HGVS pour les annotations de variants :
*** Conséquences
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: conséquences
:END:
Perte de fonction: - amorphe/hypomorphe = produot du gène absent/moins
actif - majoirté des maladies récessives - haplo-insuffisace si la perte
de fonction hétérozygote suffit à déclencher la maladie
Gain de fonction : - hypermorphe/néomorphe = forme
hyperactive/différente - dominante Dominant négatif: interfère avec la
fonction
*** Fréquence en population
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: fréquence-en-population
:END:
99% des variations d'1 génome sont des SNP/SNV/indel
Gnomad : z-score pour estimer significativité statistique par rapport à
la population générale
Projet 1000 génomes= catalogue des varaitons génétiques humaines.
Raffine la définition du polmorphisme - rare si < 0.5% - polymorphe si >
5$
- exon : exac (out of date)
- gnomAd : liste variant avec source. 70 000 génomes intégrés
- montre del et dup
- répartition par popuulation, âge
- élmine les maladies sévères mais attention aux cohortes utilisées
pour les autres malaides0
2eme variant : - AR si en trans, argument pour pathogène. - AD : plutot
bénin trans ou cis
*** BDD
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bdd
:END:
- clinvar (attention à la fiabilité : utiliser le système d'étoiles)
- HGMD
- LOVD
- oncoKB....
*** Etude fonctionnelle
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: etude-fonctionnelle
:END:
- outils de prédiction0 ex: polyphene
- Expérimental: PS3 BS3 Attention à la qualité des souces Souvent le
pivot des études fonctionnelles
* TODO Stratégies d'exploration des maladies génétiques - 2021-11-16
8h30 (Thomas Courtin - La Pitié)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-stratégies-dexploration-des-maladies-génétiques---2021-11-16-8h30-thomas-courtin---la-pitié
:END:
** Intro
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: intro-1
:END:
50% d'exome
#+BEGIN_EXAMPLE
| cyto | biomol
#+END_EXAMPLE
ciblé | fish | sanger/panel pangénome | caryo/acpa | exome/génrm
Analyse ciblée si quasi-certitude, sinon ACPA puis panel de gène/exome/
=> analyse puis RCP
** Cytogénétique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cytogénétique
:END:
- Caryo: 5-10Mbm seule techinque permettant de voir les ramaniements
équilibrés
- FISH
- ACPA = plusieurs techniques , résolution de quelques kb
- CGH array
- SNIP array: génotype
TODO: lire réseas acropus
Interpretation CNV
- localisation : codant ?
- de novo ? avec ségrégation
- délétion/duplication ? maladie plutôt liée à l'haploinsuffisance
- taille ?
** Biologie moléculaire
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: biologie-moléculaire
:END:
1. Sanger - 1ere génération
2. Scan and wash - 2e génération [séquencage en courts fragments]
3. long fragments [oxford nanopore - non accessible en diag pour le
moment]
*** Sanger :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: sanger
:END:
- initation par une amorce
- polymérisation de nucléotide
- terminaison de chaîne : tailles différentes avec couleurs différentes
- longue et coûteuse mais la plus fiable
*** 2e gen
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: e-gen
:END:
- Idem mais sur de nb fragments en parallèle
- 10-100 bp
- scan and wask car les réactifs doivent être enlevés nrégulièrement
- couverture [pourcentage de la cible séquencée]
- profondeur: [1 risque sur 1 million d'erreur sur la polyérase =>
explique les mutliples lectures pour corriger] NB : on couvre la zone
+- 10 donc on peut regarder des introns également
ëtapes 1. prépation de la librairie 2. Amplification de la libraire 3.
séquencage en shotgun 4. analyse bioinfo 5. interprétation
Illumina - polymérisation avec des nucléotides - cluster de fragment
[mieux détecter fluorescence] - ajout progressif de nucléotide marqués
avec une "photo"
Bioinfo 1. séquence des redas : basecalling 2. alignement 3. détection
des variants 4. annotation 5. interprération
** Interprétation des variants de séquence
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: interprétation-des-variants-de-séquence
:END:
Exome : 10 000 variants Gemome : millions
*** Variants ponctuels
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: variants-ponctuels
:END:
CLassic ACMG En diag: la classification est manuelle
Multiples filtres (un seul ne suffit pas -- sauf si parfaitement validé
dans la littérature)
Info : - vrai variant ? confirmer visuellement pour éviter les faux
positifs /tous les variants trouv's en diag sont vérifiés en sanger 2
fois: une sur le mmêé prélèvement/ types: 1. tronquant : loss of
fonction = effet le plus fort - non sens - frameshift - site consensus
d'épissage 2. faux-sens : effet très variable - prédiction in silico
discutée - scores CADD\\
- conséquence prédite - synonymes et introniques : habituellement bénin
mais attention à l'épissage - 5' et 3' : bénin le plus souvent -
intergéniques: bénin le plus souvent - dans BDD - malade: clinvar+++,
LOVD - parfois erreurs dans clinvar (MAJ manuelles !) - sain: gnomAD -
125 000 wes 15 000 wgs - attention à l'âge et la répartition des
populations (mais moins vrai maintenant) - gène muté : - connue en patho
? - phénotype compatible ? - type de variant compatible ? - mode de
transmission cohérent ? - OMIM++, orphanet, genereviews. HGMD
- attention: si gène non encore identifé => gène candidat [domaine de la
recherche]
- genematcher , deciherm , consortium
-
- ségrégation familiale
- permet de filtrer les variants en fonction de leur transmission : de
novom, récessif
** Conclusion
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: conclusion
:END:
Avenir = long fragments
* Grandes technologies - 2021-11-16 10h30 (olaso@cng.fr)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: grandes-technologies---2021-11-16-10h30-olasocng.fr
:END:
** CNRGH
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cnrgh
:END:
CGNRH : 600 euros le génome en séquencage seul mais seulement /en
recherche/, pas en diagnostic ! - basé à Evry, relié au CEA -
conférencier : R. - production (pas de médecins)
Nb collabore avec Dijon Fastgen : paris, dijon
Plan génomique 2025 - PREFIX = R&D - diag : Oragen = Lyon, public
Sequoia = Paris, privé - CAD
séquencage fait pour le covid ( notamment pour les variants)
HiSeq X5- > dernière version : Novaseq - q-score : aussi bien mais pas
forcément mieux - 50 par run
DNBSeq : objectif : génome 100$ pour Tx ! pour réactifs seuls
Minion 10-12% erreur
Fragments longs : permet d'accéder à des zones non précedemment
accessibles
** Résumé
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: résumé
:END:
Illumina : 150pb | +: débit, taux d'erreur | - taille fragment 10x
genomics : 5-100kb | idem | amplification Promethion (ONT) : idem |
taille fragment, lecture directe | taux d'erreur, quantité d'ADN PacBio
: idem | idem | débit/coût, quantité ADN Bionao : > 100kb | idem |
débit, coût + dẃbi # Ethique - 2021-11-17 11h Agence biomédecine :
greffe, reproduction (AMP), embryo, génétique Loi bioéthique 2021: AMP,
génétique Loi > décret > arrêté
** Post-natal
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: post-natal
:END:
Code civil : analyse médicale = seulement fin médicale ou recherche
scientifique seulement Objectifs : - poser/infirmer diag - change la PEC
med - gènes susceptiables d'être à l'origine du developpement d'une
maladie
*** Encadrement
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: encadrement
:END:
- Somatique : Examen de la tumeur : non soumis à la loi de bioéthique
/sauf si susceptible de révéler des caractéristiques constitutionnel/
- Information constitutionnelle : information, consentement, laboratoire
agréé, communnication par le prescripteur
Consentement : - après information de la nature, d'indication et de la
possibilité de résultats sans relation à l'indication initial/ - bonnes
pratique : - limites de l'examen, - liberté d'y recourir et d'en
connaître les résultats /ou non*
*** Contextes :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: contextes
:END:
- sympto : diagnostic -> /n'importe quel médecin/ peut prescrire en
théorie mais bonne pratique : connaît la maladie
- bonnes pratiques obsolètes (2013) : suivre la MAJ
- asympto : porteur sain, pré-sympto, prédisposition, susceptibilité
- il faut des ATCD familiaux
- consultation par médecin au sein d'une /équipe pluri-disciplinaire
avec compétences en génétique et déclarée/
- pharmacogénétique : mêmes dispositions que sympto
SI mineur: pas d'examen génétique, sauf si impact thérapeutique
Conseiller en génétique : - toujours sous responsabilité d'un médecin -
peut prescrire certains examens (post- et pré-natal)
*** Labo
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: labo
:END:
- /ARS: autorisation/ et inspection pour labo (après avis agence
biomédecine)
- Agence biomédecine : /agrément/ pour les biologiste
- Habilitation : pour les techniciens, labo..
- accréditation : labo
*** Agrément:
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: agrément
:END:
- critères par conseil d'orientation de l'agence de la biomédecine
- par domaine de compétence : cytogen, moléculaire
- domaines : non limité (cytogen, moléculaire)
qui ? pouvoir signer un examen - médecin biologiste - pharmacien
bioligiste - non bio pouvant exercer la bio : qualif, autorisation
spécifique => commission spéciale pour les généticiens med - 3 ans
d'expérience [années d'internat peuvent en théorie compter] ! Et
compétences : - des bio med qvec option gen-bio mol - des génetique -
analyse au cas par cas Et expérience : - 12 mois dans une structure
autorisee par praticien déjà agréé
** Bonnes pratiques
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bonnes-pratiques
:END:
*** Information de la parentèle
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: information-de-la-parentèle
:END:
Si anomalie grave => la personne est tenue d'informer les apparentés -
le médecin peut envoyer un courrier anonyme si le patient y consent - on
ne dit pas qui mais quoi en consultation
Égaleme;ent pour donneurs d'embryon, femmes ayant accouchées sous X -
sinon apparentés peuvent porter plainte (pas de jurisprudence encore)
*** Données incidentes
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: données-incidentes
:END:
Additionnelle : résultats sans lien directe avec la patho initiale -
incidente : décpuverte fortuire - secondaire : recherche intentioneelle
En France: on ne peut rendre que incidente
*** Personnes décédées
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: personnes-décédées
:END:
OK pour faire des analyses, ainsi que pour personnes hors d'état
d'exprimer sa volonté Si bénéfice pour la famille article 1130-4 Si une
personne de la famille donne son accord Et tout le monde y aura accès
*** Recherche
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: recherche
:END:
Possibilité de retourner dans le circuit diagnostic si découverte dans
le cadre de la recherche Il faut que le labo soit agréé
Test sur internet toujours interdits en France 3750 euros si démarchage
Tests préconceptionnel et en population générale : non retenu
** DPN : foetus
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dpn-foetus
:END:
imagerie ou bio (biochimie, infectio, génétique)
Autorisation et inscrption par l'ARS pour le labo Compétence pour les
bio (pas de notion d'agrément)
CPDPN: vérifie la gravitéM - équipe pluridisciplinaire - majorité :
pronostic, décision du type de suivi - IMG: minorité
** DPI: embryon
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: dpi-embryon
:END:
COnditions: - Couple ou /femme non mariée/ - Particulière gravité et
incurable - maladie familiale identifée (pas de dépistage !)
DPI HLA: - recherche maladie familiale - embryon compatible avec enfant
atteint et pronostic amélioré par une greffe => discussion pour le
remettre en oeuvre
Consentement : couple ou femme seule
Pas de recherche de T21 13 18
* Bioinfo 2021-11-17 - 14h30 (Yauy, thésard)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: bioinfo-2021-11-17---14h30-yauy-thésard
:END:
HPO: standradisation des signes cliniques PHrank: liste de gènes
probables pour un ensemble de symptômes HPO Conversion texte -> HPO
** Contact :
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: contact
:END:
Médecin codeurs: - Sacha Schutz (Brest) - Anne-Sophie - ? - Yauy thésard
** Outils
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: outils
:END:
Texte -> liste HPO - ClinPhen ## FASTQ Sortie séquenceur FASTQ -
identifant - séquence - identifant - phred score
contrôle qualité : /fastQC/ - plus il y a de cycles, plus la qualité
diminue (perte de fluorescence) => soit recommencer, soit couper les
lectures de trop mauvaises qualité si prélèvement
Trimming: éliminer les bases de fin de read de mauvaise qualité
** Alignement sur génome de référence
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: alignement-sur-génome-de-référence
:END:
Logiciels BWA Version 20 (hg20), soit GRCh38 Accessible sur ensembl,
ucsc, ncbl
Format SAM: permet de voir si les lectures ont bien été alignées sur le
génome de référence OK si >= 70%
*** Nettoyage
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: nettoyage
:END:
Compression: SAM -> BAM (30Go -> 5Go facteur 5G) ET suppression des
séquences mal formattées - header mal formattés - couper alignement qui
déborde
Supprimer les duplicats PCR
*** Recalibration des bases
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: recalibration-des-bases
:END:
avec GATK
*** SNV calling
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: snv-calling
:END:
GATK samtools, varscan, mutect
*** vcf
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: vcf
:END:
*** Annotation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: annotation
:END:
snpEff annovar vep
*** filtres
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: filtres
:END:
Autres pipelines : ADN mitochondrial, STR, anomalies chromosomiques
* TODO CYtogénétique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-cytogénétique
:END:
** Cas 1
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-1
:END:
Résolution - théorique (et il faut que les sondes soient bien
reparties) - besoin de 3 sondes successives donc 3 fois moins précis -
résolution du biologiste
Attention: en log 2 donc - perte d'une copie = log(1/2) = -1 - perte de
2 copie = log(0/2) = -oo
Bandes G à droite ici
Gain de copie (ne pas parler de dpulication ou deletion !) Caryo : 2
centromères donc on ferait une FISH chez les parents (non visible chez
ls parents au caryo)
** Cas 2
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-2
:END:
X fragile mais tableau ne correspond pas deletion homozygote: ratio en
log 2 tend vers l'infini Courbe = moyenne mobile sur plusieurs points
non visible sur caryo car résolution trop faible
Récessive liée à l'X donc mère porteuse obligatoire
Pour la soeur, il faut savoir d'abord si la soeur est conductrice - 1/8
risque d'avoir un garçon Si garçon, DPN
** Cas 3
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-3
:END:
Gain de 2 copies car fille (2 X)!!! Garçon sur le caryo mais c'est une
fille Conseil génétique - gros gain : 1 seul X dupliqué [disomie
fonctionnelle] = - très péjoratif : hommes supportent très mal 2 fois
DAX1 = inhibe SRY [mais fonctionnel] => fille
IMG sera acceptée car sera particulièrement accepté
** Cas 4
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-4
:END:
Agénesie 4 doigts => analyse amniotique en théorie Perte de 1 copie
Région répétées : pas de sonde ! explique les endroits avec moins de
points donc décalage bande rouge
CNV récurrent (chez plusieurs personnes) sd de Williams et Beuren mais
la deletion est 2x plus large donc non classique. N'est donc pas
récurrent Pronostic péjoratif car épilpsie en plus (William "+")
N'explique pas les signes écho. Faut-il leur rendre ? - on n'a pas
trouvé d'explication à l'anomalie des enfants - il faut informer
correctement mais il faut respecter le souhait des patients.... Conseil
: de novo, peu de risque pour les autres enfants mais atteinte grave OK
pour IMG
** Cas 5
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-5
:END:
Gain de toute un chromosome X +1 donc fille avec 4 X ou garçon (une
fille aurait log(3/2)) = klinefelter (garçon XXY) "un seul X actif" donc
1 ou 2 inactivé (selon XXXX ou XX) region pseudo-autosomique = en double
exemplaire sur un gonosome (se comporte comme un autosome) nb :
l'appariement se fait par les régions pseudo-autosomiques (il y en a 2)
Récurrent : 1 garçon sur 600
Possibilité sur nuque élargie : T21, Turner surtout
N'explique pas les signes échos Conseil génétique: - Plus grand car 3
SOX - azoospermie par sclérose des tubes séminifères => biopsie
testiculaire - /pas de DI/ - gynécomastie (donc plus de risque de cancer
du sein) - petits testicules mais pénis de taille normale - troubles
émotionnels, anxiété Souvent suivi endocrino -+ ttt hormones
Inactivation de l'X : XIST compte les gènes XXX estimé à 1/1000 mais on
ne le sait pas forcément 4X possible mais rare, déficience 5X possible
mais déficience +++ car gènes échappent à l'inactivation et supportent
mal le gain de fonction
On rend le résultat car visible sur le caryotype
IMG : demandé par le couple, présenté au CPDPN Ici: cause incurable mais
on peut proposer des traitements palliatifs => probablement non mais
centre-dépendant
** Cas 6
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-6
:END:
Visage triangulaire, lèvres fines, nez large, columelle, doigts fins
Cyto: croisement de chromosomes, 21 anormal avec anneau (deletion du
bras court et long et se sont recollés) ACPA: on voit 8 pertes/gains (on
s'attendait à 1) CNV expliquent le phénotype: 21q Mécanisme
:chromoanasynthesis (nouveau mécanisme, depuis une 20aine d'années) -
chromothripsis = éclatement avec tentative de recoller mais que des
pertes - chromoanasynthesis = idem mais synthèse en plus donc on a des
gains NB: peut être constitutionnel, pas forcément sur des cancers
** Cas 7
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-7
:END:
perte sur X, gain sur Y +oo car pas de Y chez les filles
explique phénotype : SOX9 qui joue sur la différentiaton sexuelle sex
mismatch = perte artificielle car erreur de sexe sur le témoin effet de
position : effet à distance (ici deletion de la région régulatrice)
caryo: xy SOX9 : - différentiation sexuelle - mutation/délétion de SOX9
ou région régulatrice : XY mais phénotype féminin - dysplasie
campomélique CNV sqns gène mais avec effet : TAD
** Cas 8
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: cas-8
:END:
Obligatoire : - raisons et limite de l'examen - info du patient -
consentement - données incidentes ... Léglisation : seulement sur le
constitutionnel car risque de transmission (
Principes : - bienveillaisance - non malveillance - autonomie - justice
* TODO TD : calcul de risque - 2021-11-19 9h (S. Heide)
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-td-calcul-de-risque---2021-11-19-9h-s.-heide
:END:
** Ex 1
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-1
:END:
Forme létale d'ostéogenèse
1. Néomutation Risque faible: 6-10% car risque de mosaique germinale
(spécifique à l'OI car plus de mutation somatiques) On ne regarde pas
les gamètes car n'éliminera pas le risque Diag prénatal pour le
prochain par biopsie de trophoblaste (car risque de fausse couche <
risque de récurrence) en mettant la recherche du variant retrouvé
caryo fait sytématiquement pour éliminer une trisomie 21
*** Néomutation
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: néomutation
:END:
- risque de néomutation augmente avec l'âge paternel
- survient pedant la phase de réplication durant la méiose
- dès la fécondation, homogène
- non rare : 60-100 par génome par génération
- fréquence d'autant plus grande que la malaide est grave (100% si
léthale)
2. Nouvelle grosses Biopsie = 12-13SA, amnio 16SA Risque de fausse
couche = 0.5%
3. Mosaïque somatique touchant la lignée germinale constitutionnelle
Prélever autre chose que le sang: ex: biopsie de peau, salive [1
seule suffit]
4. Risque non évaluable mais bien supérieur au risque de la population
générale
NB: OI = motif récurrent de consultation en génétique
** Ex 2
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-2
:END:
1. cf diapo pour arbre
2. Steinert : AD
- forme classique = adulte : faiblesse musculaire, atteinte cardiaque
risque de mort subite [indice+++]
- forme tardive: moins sympto avec cataracte et calvitie précoce
- congénitale = grave++ avec signes anténataux : hydramnios, hypotonie à
la naissance avec ré. Handicap si survivent
- infantile = retard de l'acquisition
Mère transmet forme congénitale Père peut transmettre uen forme
infantile
3. Anticipation : aggravation dans la famille [autre exemple: chorée
d'Huntington]
4. Ni ponctuel, ni duplication, ni inversion Mutation instable et
hétérozygote [NB homozygote possible chez le Steinert]
5. Risque 1/2 pour la mère donc prénatal pour commencer [résultat en 2
semaines]\\
1/4 pour le foetus
Attention: on n'a pas le nombre de répétitions avec le DPN CPDPN: IMG
possible suivant le contexte familial ## Ex 3 1. 25% car 2 parents
hétérozygotes 2. risque du père = risque pop générale = 2 sqrt(1/3600)
[rappel: 2pq ~ 2q^2] risque de la mère x1/2 xrisque père x1/2
En génétique: Hardy Wendberg = valabe tout le temps, 3. Test génétique
en cherchant la mutation du neveu chez la maman, et panel chez le père
pour les mutations les plus fréquentes [risque < 1/10 000 si panel
négatif] IMPORTANT: donner la variation cherchée chez la mère pour la
recherche chez le père ! 4. On peut faire un DPI : 2 ans d'attente 5.
Risque aue sa soeur soit hétérozygote = 2/3 ## Ex 4 1. Pas récessif car
III.8 atteint Pas mithocondrie c Probable lié à l'X [Si III.4 était un
homme, on pourrait éliminer une transmission liée à l'X 2. Sd de l'X
fragile par fréquence. Chercher systématiquement lors du bilan d'une DI
Intéressant de le faire également chez les filles ! 3. Recherche
expansion FMR1 : 200 dans la forme complète Résultats : II4 prémuté
(entre 50 et 200) III4 idem III5 idem 5. III5 : risque IOP de 30% =>
évaluation de la réserve ovarienne, écho pelvienne +- conservation des
ovocytes 6. Suspicion de FXTAS = neurodégénératif avec sd
extra-pyramidal Appel neurologue: - - consultation, +- IRM cérébrale -
consultation neuropsy 7. Chercher le sexe du foetus : - si fille: DPN
discuté car mutation complète chez les filles : DI sévère => décision du
couple - si garçon: DPN risque 1/2 soit porteur, garçon ou fille] 8. Si
le couple veut un DPN, 50% de risque donc biopsie de trophoblaste (à
partir de 11 semaines) ## Ex 6 Récessif risque du père = 1 risque de la
mre = 1/9 x1/2 [1/9 = hétérozygote chez la pop générale] Femmes
atteintes mais moins sympto [règles = saignées physio]
De novo : +2 mutations de novo par an chez les hommes [en moyenne 60
mutation]
* TODO TD NGS
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-td-ngs
:END:
Fatsq - BAM - VCF - annotation de variant (annovar) NB: - 47/100 variant
= hétéroxygote - attention aux séquences complémentaires BED: UCSC : on
peut avoir la liste des variants d'un seul gène via fichier BED
Covreport pour voir la coverture : si gène noir sur un panel, n'a pas
été ciblé par la capture
* TODO TD dysmorpho - 2021-11-19 13h30
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-td-dysmorpho---2021-11-19-13h30
:END:
1. Cf diapo crux XXX = racine de l'helix descend trop bas sandal gate
/Trisomie 21/
2. Dysmorphie /en casque grec/ = spécifique
- Front haut et bombant
- exophtalmie
- Nez court
- Philtrum très court
- sourcils en accent circonflexe et ligne continue entre les sourcils et
le bord latéral du nez (à droite) /Syndrome de Wolff-Hirschorn/
délétion 4p-
- FLP
- microcéphalie
- cardiopathie 50%
- DI sévère avec malfo cérébrale
3.
- Dysmorphie
- Yeux en amande
- /bord du nez large/
- oreilles petites, oreilles martelées
- petite bouche
- petit menton /Syndrome de DiGeorge/ délétion 22q11 Mais forte
variabilité. Ici, pas de
- déficit immunitaire
- cardiopathie
- Diagnostic à faire tôt pour prise en charge précoce des troubles
anxieux afin de prévenir une évolution vers la schizophrénie
4. Dysmorphie
- /sourcils horizontaux et très bas/
- /enophtalmie/
- bradydactilie /Deletion 1p36/ /Attention: oa consanguinité/
n'intervient pas ici*
- habituellement phlitrum long mais pas ici
5. Enfants mignons DYsmorphie
- front large et haut
- rétrécissement bitemporal, non franc ici
- iris en étoil != anneau de bruschil (?) de la T21
- lèvres très pleines
- petit menton Fréquent: 40 nouveaux patients par an /Syndrome de
Williams-Beurren/
- hyperCa en néonat
- retard croissance modérée
- comportement hyersociable maid désorientation visuo-spatial
- cardiopathie
6.
- Dysmorphie
- visage allongé
- grand front large
- grand menton
- oreilles larges et décollées
- retard du langage++, retard moteur inconstant
- DI
/Syndrome de l'X fragile/
7.
- RCIU et post natal
- Micro et brachycéphalie
- Dysmorphie
- hirsutisme, longs cils
- nez court bulbeux, narines antéversées
- philtrum long et bombant
- micrognatie
- DI très variable
- mains: à compléter Très grande variabilité /Syndrome de Cornelia de
Lange/
8. Peu atteinte /Rubinstein-Taybi/
- sourcils en ^, longs cils, nez crochu et large
- grimace très particulière en souriant: fermeture des yeux
- pouce en adduction et large
- DI mais très sociables
9. /Syndrone de Noonan/ RC post-natal
- Visage triangulaire avec FRont haut et large avec petit menton
- Ptosis (pas ici)
- Philtrum bien dessiné
- Oreilles bas implantées
- cou court, pterigium coli
- surdité, myopie Sténose pulmonaire caractéristique mais pas ici, CIV,
CIA
10. /Sd de Silver-Russel/ Déficit pondéral
- Mais PC conservé, front large et bombant, vsage triangulaire
- asymétrie corporelle
- souvent clinodactylie Enfants qui ne veulent pas manger
11. /Syndrome de Marfan/
- grands membres allongés
- sandal gap
- pieds et orteils allongés
- hypoplasie malaire, micrognathismé
- scoliose
- grande taille, hyperlaxité ligamentaire (score de Dalton 1/5000
12. /Syrdrome de Waarenburg/
- Surdité
- Hétérochromie oeil
- Anomalies de couleur de cheveux TODO
13.
- Troubles de la pigmentation /Syndrome de Wanrdeburg/ Télecanthus
14. /Syndrome de Wanrdeburg/ Hétérogénéité mais:
- Troubles de la pigmentation
- piébaldisme
- cutané
- hétérochromie irienne, yeux vairons
- Surdité congénitale co
- dysmorphie : hypoplasie racine new
- synophris
15. /Syndrome de Goldenhar/ Sporadique
- fente latérale
- asymétrie de la face
- hypoplasie malaire unilatérale
- épidermoïde bulbaire
- malformation oreille
16. Syndrome d'alcoolisation foetale
- retard croissance pre et postnata
- fentes palpébrales étroites, philtrum XXX, lèvres fines
- malfor cardiqaue
17. NB: Polydactilie
- pré-axial = 1er rayon
- post-axial = 5eme rayon /Smith-Lemli Opitz/
- AR
- Déficit en cholestérol
- retard de croissance
- défaut voie SHH : malfo cérébrales, cardiaque, rein polydactile
post-axiale
- défaut stnthèse androgène : défaut de virilisation
- dysmorphie : microcéphalie, rétrécissment bitemporalm narines
antéversées, micrognathie
18. /Sd Treacher-Collins/ (pour les français: Franceschetti)
- dysmorpho
- hypoplasie malaire => fentes palpébrales en bas de dehors
- colobome paupière inf
- oreilles petits dysplasique
- pas de DI
- hétérogène : ici hypers'2v`we
19.
- microrétrognatisme
- hypoplasie du 1er rayon Version légère d'un syndrome de Nager
20.
- âge paternel élevé => variant de novo /Syndrome d'Apert/
- grand front bombant
- hypertélorisme
- nez busqué
- étage moyen en retrait
- protrusion oculaire
- mains et pieds em moufle TODO
21. /Syndrome de Pfeiffer/
- brachcéphalie
- hypoplasie étae moyven, protrusion oculaire
22. Syndrome EEC
- Ectrodactyly
- Ectrodermal dysplasie
- Cleft labial
23. Sy
- cheveux rares et clairsemés
- nez large avec pointe pulbeuse
- épiphyses en cône
* TODO TD oncogénétique
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: todo-td-oncogénétique
:END:
** Ex 1
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-1-1
:END:
Toujours indication K sein avant 45 ans Privilégier /mère/ ou soeur pour
cas index 3. Panel - BRCA1 et 2, - CBH1 K gastrique - TP53 sarcome - MMR
ovaire - PTEN colon, thyroïde - RAD51C ovaire (plus tardif, probablement
K sein)
BRCA: 1/200 en France 4. Plus d'IRM après 65 (moins bien visible), mammo
suffit +- echo selon le raiologue NB suivi Ksein : mammo Ovariectomie
~40ans (50 ans pour les autres) car surveillance difficile 5. Idem avec
IRM car > 40 ans et déjà K ovaire et {IRM en surveillance ou
mastectomie} NB 6. Rien avant 18 ans car pas de bénéfice à tester des
mineurs Surveillance commence à 25-30 ans 7. Surveillance de la prostate
(vers 40-45ans selon le clinicien avec TR et PSA annuel) Pour le sein:
palpation par le généraliste car rare chez l'homme 8. Si ne veut pas
être testée : surveillance annuelle IRM comme si elle était porteuse 9.
Pas de mutation donc pop générale donc mammo à 50 ans Si autre branche
atteinte (cf diapo), surveillance approfondie
Alternative: aucun vraint constitionnel patho Vu l'arbre, on est
probablement passé à côté de quelque chose donc surveillance 1 an plus
tard, K sein à 37 ans Probable prédisposition => recherche par étude
plus large Sequoia
** Ex 2
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-2-1
:END:
1. Bilatéral = risque de 100% ! 50% de prédisposition en général
2. Analyse du gène RB1 par NGS mais seulement exo et jonctions
exon-intron
3. Test ciblé aux parents et à sa soeur
- un parent porteur: soeur a 1/2 de risque
- parent non porteur : risque de mosaïque germinale Pénétrance de 90% en
générao mais dépend beaucoup des variants
4. A priori de novo mais toujours le risque d'une mosaïque germinale
- on recherche le variant le plus tôt possible après la naissance => FO
sous AG
- sinon fond d'oeil en 1ere année de vie
Si on avait trouvé en mosaïque à 15% : est apparu seulement chez Anna Si
Anna est enceinte, risque de transmission => on peut proposer un DPN si
la mère ne veut pas d'un enfant avec rétinoblastome
TODO revoir tout ## Ex 3 1. Unilatéral donc analyse RB1 2. Pour la
soeur: FO en cas de prédisposition 3. On lui propose une étude indirecte
: on veut voir si la soeur a les même allèles (on connaît le locus Fait
dans la fratrie quand étud négative Si un allèle en commun sur ce locus
RB1: surveillance par FO Si aucun allèle en commun 4. Soeur :
surveillance si 1 ou 2 allèle en commun ou pas d'étude indirecte faite
cf diapo pour modalités 5. Analyse tumorale - gène RB1 - perte
d'hétérozygotie - recherche méthylation du promoteur de RB1 2 variants
sur la tumeur mais rien au niveau consti ne vient pas des parents et pas
de risque chez la soeur donc on peut lever la surveillance si a un
enfant, possibilité d'avoir une mosaïque constutionnelle : recherche du
variant dès la naissance
- Si risque de 50%, resultat en urgence 7 jours
- Ici, 1 mois
- Si DPN, rendu en 7 jours
TODO revoir
** Ex 4
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-4
:END:
K colon 29ans Cas index = M. J Analyse type Lynch - MMR - MSH - PMS2 =
tricky à séquencer => envoyer dans un labo qui fait le gène en entier (à
Lyon, séquencent tout) + MUTYH + POLD1 Pas de polypose donc APC inutile
Et surtout /étude tumorale/ par instabilité des microsatellite + étude
immunoistchimique
4. Coloscopie tous les 2 ans sauf si polypes (c'est le gastro qui
décide) Lynch : risque
- voies urothéliale -> cytologie urinaire annuelle
- endomètre: proposition d'hysteroscopie et ovariectiomie (moins de
risque mais non négligeable)
5. Pour tant indemne : surveillance de la pop générale par coloscopie
(frère non muté)
6. Phénocopie : TODO
7. Même suivi
8. CMMRD
- tumeurs SNC
- spectre de Lynch plus précoce
- hémopathies
En onco : AD mais si on les trouvent en récessif, plus grave Homozygote
pour BRCA2 = Fanconi (ainsi que d'autres gènes du cancer du sein) 9. MMR
= réparation de l'ADN M. J répondra probablement mieux à
l'immunothérapie
Variante sur 4. Pas de variant mais instabilité des MSI Labo : pas de
mosaïque Constitutionnel ou tumoral -> regarder tumeur avec panel de
gènes, étude de transcrit MSH2 : si altération dans la tumeur mais pas
en constit On peut regarder dans la famille 6bis. Si on n'a rien trouvé
: on suppose qu'il y a un sd de Lynch mais non trouvé
** Ex 5
:PROPERTIES:
:CUSTOM_ID: ex-5
:END:
Polypose modérée 1. On propose facilement un panel tube digestif 2. XYH
car suspicion de transmission AR avec polypose modérée 3, Parents :
porteurs mais on veut voir si seul l'un des parents (en trans) Fratrie :
risque 1/4 donc recherche ciblée également Enfants : on ne veut pas
passer a cote d'un autre variant donc on séquence tout le gène MUTYH - a
forcément recu le variant patho du père - status de la mère inconnu Si
la femme est vivante : NGS de MUTYH chez elle: si pas de variant chez
elle, on rassure les enfants pour une polypose TODO
QI 1. non car < 40 ans 2. oui car triple négatif < 50A 3. Non car
fréquent même bilat (il faudrait 1ere < 50 A) 4. oui: tous les adéK de
haut grade 5. oui tous les hommes 6. non 7. oui car un avant 50A et un
avant 70A et hommes ne cmptent pas 8. non car 2 branches ne comptent
Colon 9. non car 40 ans et pas d'instabilité des protéines 10. oui car 2
cancers du spectre de Lynch 11. oui 12. oui car > 10 avant 60 ans