Cohésinopathies[[file:maladies.org::*Syndrome de Roberts][Syndrome de Roberts]] , Cornelia ,
* Variant
** Substitutions nucléotidiques
Transitions = A <-> G ou C <-> T
Transversion = les autres (base purique [A, G]<-> base pyrimidique [C, T])
Ti/Tv \approx 2 dans génome
** Nature
*** Exons
Substitution :
- silencieuse
- faux-sens
- non-sens (codo stop)
Délétion : frameshift/inframe
Insertion : frameshift/inframe
Délétion/Insertion : frameshift/inframe
*** Intron
[[./img/epissage.png]]
A. Altération du site donneur/récepteur -> probable saut d’exon
- prend le site donneur d’épissage : on continue à lire la séquence donc formation d’une protéine "aberrante" -> 2 situations
- codon stop
- supprimée par le NMD
- prend le site accepteur d’épissage
B. mutation intronique avec site "cryptique" d’épissage -> exon "cryptique"
C. mutation intronique créant un nouveau site d’épssage au dépend de l’autre -> exon "cryptique"
D. mutation exonique créant un nouveau site d’épissage -> perte partie d’exon
D. mutation exonique affectant un exon splicing enhancer ou exonic splicing silecter -> saut d’exon le plus souvent
NB: deletion prenant tout l’exon: regarder la fin de l’exon précédent et du suivant pour voir si on peut être en phase. Si oui, il est possible qu’il n’y ait qu’un saut d’exon (mais cela doit être prouvé par du fonctionnel)
*** Transcription
[[./img/transcription.png]]
** Conséquence
*** Perte de fonction
- allèle amorphe /nulle : produit du gène absent ou inactif
- allèle hypomorphe: produit moins actif ou en quantité plus faible
Maladies récessives !
Haplo-insuffisance si perte de fonction hétérozygote
Ex: α-thalassémie
*** Gain de fonction
- allèle hypermorphe: surexpression du gène ou produit hyperactif
- allèle néomorphe : nouvelle fonction de la protéine
Plut˰ot AD
Ex: mutation activatrice voie KRAS
*** Dominant négatif
Le produit a une action antagoniste avec le produit de l’allèle sauvage
Ex: ostéogenèse imparfaite (modifie chaines α du collagène)
*** Dépend de la localisation
Régions à forte contrainte = peu tolérant aux variations génétiques
** Bases de données
variants classés
- [[http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php][HGMD : Human Gene Mutation Database]]
- ClinVar : (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)
- LOVD : Leiden Open Variation Database (https://databases.lovd.nl/shared/genes)
- OncoKB (https://oncokb.org)
- COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)
- UMD : Universal Mutation Database (http://www.umd.be/)
- MITOMAP (https://www.mitomap.org/MITOMAP)
** Impact
- Etude des mutations faux-sens (Conservation, structure) :
- [[http://sift.jcvi.org/www/SIFT_enst_submit.html][ SIFT : Sorting Intolerant From Tolerant ]]
- [[http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/][ PolyPhenII]] : estime impact sur la protéine
- [[https://omictools.com/revel-tool][ REVEL : Rare Exome Variant Ensemble Learner ]]
- [[https://omictools.com/meta-svm-tool][ MetaSVM : Meta-analytic Support Vector Machine ]]
- Impact sur l’épissage :
- [[Illumina][ Splice AI ]]
- [[Splicing Pipeline Prediction][ SPiP ]]
- [[http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html][ Splice Site Prediction by Neural Network ]]
- [[http://violin.genet.sickkids.on.ca/~ali/splicesitefinder.html][ Splice Site Finder ]]
- [[http://genes.mit.edu/burgelab/maxent/Xmaxentscan_scoreseq.html][ MaxEntScan ]]
- [[http://www.umd.be/HSF/][ Human Splicing Finder ]]
- [[http://rulai.cshl.edu/tools/ESE/][ ESE Finder ]]
- [[http://genes.mit.edu/burgelab/rescue-ese/][ RESCUE-ESE ]]
- [[https://sourceforge.net/p/spicev2-1/wiki/SPICE%20wiki/][ SPICE ]]
- Impact sur les éléments régulateurs :
- [[http:// http://www.regulomedb.org/][ RegulomeDB ]]
- Algorithmes multifactoriels
- [[http://www.mutationtaster.org/][ MutationTaster ]]
- [[http://cadd.gs.washington.edu/][ CADD : Combined Annotation Dependent Depletion ]]
- [[https://omictools.com/eigen-tool][ Eigen ]]
BP1 BP5BP6
* Définition
Pénétriance = nb d’individus malades avec génotyp à risque / nb individus avec génotype à risque