** Relecture d’exome
*** TODO Installer le pipeline d’Alexis
SCHEDULED: <2022-07-30 Sat>

SCHEDULED: <2022-07-21 Thu>

SCHEDULED: <2022-08-06 Sat>

#+RESULTS:

SCHEDULED: <2022-07-24 Sun>

SCHEDULED: <2022-08-20 Sat>

Methods

* Chap 2
** Linear vs nearest neighbours

** Bias, variance
*** Bias
  $$Bias_\theta(\hat{\theta})) = E_{x|\theta}(\hat{\theta}) - \theta$$
  where $E_{x|\theta}$ is the expected value over $(x|\theta) (average over all possible observations x with \theta fixed)
  Error from erroneous assumptions in the learning algorithm. High bias can cause an algorithm to miss the relevant relations between features and target outputs (underfitting).
*** Variance :
Measure the dispersion :
$$Variance(X) = E(X - E(X))^2$$
Error from sensitivity to small fluctuations in the training set. High variance may result from an algorithm modeling the random noise in the training data (overfitting).
** Curse of dimensionality = sparse sampling in hihg dimensions -> it’s harder to have enough training data
#+begin_quote
we saw that squared error loss lead us
to the regression function f (x) = E(Y |X = x) for a quantitative response.
The class of nearest-neighbor methods can be viewed as direct estimates
of this conditional expectation, but we have seen that they can fail in at
least two ways:
• if the dimension of the input space is high, the nearest neighbors need
not be close to the target point, and can result in large errors;
• if special structure is known to exist, this can be used to reduce both
the bias and the variance of the estimates.
#+end_quote
Other models are design to overcome the dimensionality problems

*** qualitatif : asthénozoospermie (mobilité), tératozoospermie (forme)

Azoospermie obstructive

**** Azoospermie obstructive

Défaut de production
- chromosomique :5-7% des patients infertiles

**** Défaut de production
***** chromosomique :5-7% des patients infertiles

- microdeletion du Y
  3 régions critiques avec pronotique différenté

***** microdeletion du Y
  - récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté

  Mécanirme NAHR intra-chromosomique favorisé par séquences répétées (mais composition différentes selon les régions AZF)
  - courtes AZFA -> se recombine moins souent
  - Deletion partielle AZFc (gr/gr) par densité éléments répétés
    forte prévalence en population générale (2%)
     -> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie
***** Hypogonadisme hypogonadotrope (centrale)
- Retard pubertaire, anosmie
- Testostérone effondrée, FSH et LH diminué
  Affect dev hypophysaire
  Défaut moléculaire -> déficit foncionnel
  Plus connu : syndrome de Kallmann
  - anomalie migration neurone à GnRH
    5 gènes 30%
***** Tous les gènes affectant la spermatogenèse
Ex: TEX11 = 2% des azoospermies
perte protéine ->_défaut d’appariement et arrêt du cross-over
On trouve souvent des gènes impliqués en onco
NB: Défaut moléculaire entrainant un blocage méiotique = mauvais pronostic pour biopsie testiculaire
*** qualitatif
**** asthénozoospermie (mobilité)
- peu de cause génétiques connues
- code canaux ionoiques, dyskinésie ciliaire primitive (syndromique)
**** tératozoospermie (forme)
Nb cause génétiques, cliniquement pertinentes
***** spermatozoide macrocéphales
tête x3, plusieurs flagelles, + oligo-asthénozoospermie
/AURKC/: kinase à expression spermatozoide
- perte de la prot -> blocage pré-méiotique -> CI absolue à ISCI
- 80% spermm. macrocphalie
- surtout 2 mutation récerrence
***** Globolzoospermie
- petite tête ronde s
- /DPY19L2/: deletion par NHR sur régions encadrant le gène
  - absence -> déstabilitation jonction acropaxome et membrane nucléaire
  - 80% des patients -> on recherche d’abord la délétion
  - défaut condensation chromatine et fragment ADN
  - défaut épigénétique impactant le développement de l’embryon -> ICSI à discuter
***** Anomalies flagellaire (MMAF)
- courts, enroulés, diamètre irréguliers -> défaut de mobilité
- 19 gènes : 3 sortes de protéines
  - péri-axomeme
  - transport intraflagellaire
  - axomeme
- très grande hétérogénéité génétique -> exome/panel
- 40% des cas sont diagnostiqué
***** Spermatozoïdes décapités
/SUN5/ = 50% des patients
- protéine indispensable du centrosome à la membrane nucléaire
ICSI avec tête seule ?
**** échec d’activation ovocytaire
- Pas de défaut morphologie ou quantité
- /PLCZ1/
** En résumé
| Non Obstructive           | Karyotype + Y microdeletion                      |
| Azoospermia               | Others ?: Based on histology (TEX11, SPINK2 ?)   |
|                           | TESE (testicular sperm extraction) ?             |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Obstructive               | Diagnostic CFTR, if neg ADGRG2 (Toulouse)        |
| Azoospermia               | Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Asthenozoospermia         | First-line diagnostic ? Research in Grenoble     |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Macrozoospermia           | Diagnostic AURKC (Grenoble)                      |
|                           | Sperm are tetraploid, no treatment possible      |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Globozoospermia           | Diagnostic DPY19L2 (Grenoble)                    |
|                           | ICSI is possible. Is it safe ?                   |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagellar defects         | Diagnostic DNAH1, CFAP43 and CFAP44 (Grenoble)   |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagelles isolés          | Diagnostic SUN5                                  |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
|                           | Diagnostic PLCZ1 possible (Grenoble)             |
| Oocyte activation failure | ICSI with OA or PLCZeta injection is possible    |
** Féminin
Ovogonése : mitose puis méose (2n -> n puis 2n avec fécondation)
IOP et FCS seuls ici
*** IOP
- Pas de règle >_6 mois, âge <_40 ans et FSH > 20UI/L 2 fois
- aménorrhée primaire/secondaire suite à des cycles réguliers le plus souvent
Origines
  - Déplétion stock follicule prmaires
  - blocage maturation follicule
  - apoptose accélérée (Turner, FMR1 )
**** Types
***** Le plus souvent anomalies chromosomiques
- X dans 10-13%
  - [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]] : ovaire remplacé par des bandelettes fibreuse, probablement par haploinsuffisance de gènes échappant à l’inactivation nde l’X
  - Triple X : 3% des IOP
  - transloc t(X, autosome): effet de position/interruption de gènes critique -> risque pour la descendance
- prémutation FMR1: production anarchique d’ARN m qui vont s’accumuler dans les cellules : dans les ovocytes, destruction prématurées
  - 1/3 des femmes prémutée auront une IOP
***** Nb causes monogénique : 50 gènes confirmés avec grande hétérogénéité (panel/exome ?)
- autosome ou X
- isolé ou syndromique
Function : div cellulaire reparation adna, méiose, folliculogènes
ex: NOBOX, GDF9 (mutation = bloque maturation ovocytaire)
FOXL1: syndromique BPES (ophtalmo)

CNV régulièrement retrouvé
*** FCS à répététion
\ge 3 FCS
Caryo : anomalies équilibrées, déséquilibrées, nb de gosomoiques
Cause géniquses sur orientation clinique
*** En résumé
IOP: Caryo, FISH, prémut FMR1A +/- ACPA, panel/ génome
FCS: caryo + FISH sur X