*** Réarragements chromosomiques
- délétion région (phénotype des gènes contigus)
- Point de cassure dans le gène (très rare)
- disomie uniparentale : si empreinte, ou révèle patho récessive
*** Mosaïques
De novo : 33% des Duchenne, hémophile, 50% des NF1, 90% pour achondroplasie
[[file:img/mosaique1.png]]
[[file:img/mosaique2.png]]
** Conséquences
[[file:img/mutation.png]]
*** Perte de fonction
Alléle
- amorphe/muls = 0 expression de la protéine, ou protéine totalement inactive
- hypomorphie = expression partielle ou protéine partiellement inactive
Retrouvé dans les maladies récessive ou dominantes avec haplo-insuffisance (ex: hypercholéstérolémie familiale : htz = moins sévère que hmz)
**** Affecte la régulation
En cis :
- promoteur : altère un site consensus de liaisons à un facteur de transcription, diminue expression du gène, modifie la structure du promoteur
- enhancers, silencers : fix facteurs de transcription et activite/inhibe transcription
- effet de position : le ène est séparé de ses régulateurs ou placé près d’autre rélugateurs (ex: transloc)
- deletion des Locus Control Region: grande taille, effet très loin (ex: deletion pour β-thalassémie)
En trans: gènes codants facteurs de trnascription. Le plus souvent létal. Ex : /MECP2/ (sd de Rett) : abolition de la régulation négative
**** Épissage
Voir [[file:bio.org::*Intron][la liste des possibilités]]
exX mutation signal de polyadénylation de /HBA2/ (code α2globine) pour α-thalasémie
**** Traduction
- Non-sens, frameshift, codon d’initiation de la traduction -> pas de protéine ou activité fonctionnelle nulle/très réduite en général
- conséquence possibe : dégradation ARNm par NMD
- faux-sens : peut affecter la stabilité, adressage intracellulaire, maturation de la protéine, son assemblage, interfaction avec ligand/protéine
- synonyme : déléter dans une minorité (altération épissage)
NB: défiit G6PD : que des faux sens car la perte totale de fonction est létale
- mutation des gones de la chromatine: ex /EZH2/ dans
[[file:maladies.org::*Syndrome de Weaver][Syndrome de Weaver]]
*** Gain de fonction
- effet dominant négatif: ex de l’ostégénose impartafte : mutation htz a un effet plus délétère qu’une perte totale de fonction car empèche association de la sous-unité raccourcie aux chaînes normales
- mutation faux-sens p.Met358Arg (/Pttsburg/) sur α1-antitrypsine -> devient un inhibiteur des facteur de coagulation -> sd hémorragique
- surexpression: exceptionne en constit (ex: Charcot-Marie-Totthe 1: myélinogenèse anormale), fréquente en oco somatique
- Modification des propriété fonctionnelles
Ex: affinité à l’oxygène diminuée pour l’hémoglobine
*** Gain et perte = phénotpe différente
- Ex: /RET/: perte = Hirschprung, gain de fonction = cancer familiaux médullaire de la thyro̤¨,de
** Diversité
- unique : modification fonctionnelle très prècise (protéien, expression du gènes -> drépanocytose, achondroplasie, Huntington, Steinert)
- prépondérante : point chaud (hémophiliae A, AMS), effet fondateur (thalassémie)
- hétérogènes
** Interprétation des variants:
- ségrégation : de novo ou coségrégation = en faveur
- fréquent chez non atteints
- effet sur proténie : région/domaine essentiel (polarité/charge acide amine, encombrement stérique) -> score bioinfo
- conservation interespèces
- expérience : étude gènes et trnascrite, étude /in vitro/ sur des cellules, /in vivo/