- Plupart = cause génétique unique (CNV, chromosome, SNP, indel)
- > 800 gènes validés: plusieurs listes
  - Radboud university : 1025 (non annotés)
  - SysID : 1811 dont candidats (annotés)
  - PanelApp : 1910 dont candidats
** Bilan

** ACPA

** ACPA :
10-15% diag si DI isolée
Exemple

  Rendement diagnostique 10-15%

  Rendement diagnostique 10-15  %
** NGS
- Nb gènes impactet code proténie pour synapse
- Rendement 50-70%
- Panel "DI44" = provisoire ->_attente résultat étude Diseq
- Defiscience
- Étude défidiag : XFRA+ACPA+DI44 vs genome et exome
** DI liée à l’X
Spectre entre syndromique et non-syndromique
Ex:
- [[Syndrome de Coffin-Lowry]]
- /UPF3B/ : code pour NMD -> DI (syndromique ou non)
110 gènes confirmés + 30 candidats
*** Filles ?
- Asympto/légèrement atteinte/autant que les garçons
- Inactivation de l’X dans le sang non toujours corrélés !
- Gènes à manifestation féminine (ex: /PCDH19/), spécifiquement féminin (/DDX3X/ : probablement non viable chez garçon)
*** DDX3X = DI féminine fréquente sur l’X
- DI
- Hypotonie
- Mouvements anormaux (dyskinésie)
- Microcéphalie
- troubles du comportement
- visage long, pointe du nez bulbeuse
Centaines de mutations décrites
* Syndrome de Coffin-Lowry :RPS6KA3:
- DI sévère
- Retard de croissance
- Dysmorphie : lèvre charnues, hypertélorisme, bosse frontale
- Main large avec doigts boudinés mais extrémités des doigts effilés
#+caption: large forehead, hypertelorism, downslanting palpebral fissures, long philtrum, anteverted nares, and thick lips (Marques Pereira et al 2010)
[[file:img/coffin-lowry.png]]

 [[file:img/2qter-bones.png]]

[[file:img/2qter-bones.png]]

 - Grand front
 - sourcils droits
 - lèvres upérieures fines
 - Philtrum court
 - nez large et long
 - Rarement dilatation aortique

- Grand front
- sourcils droits
- lèvres upérieures fines
- Philtrum court
- nez large et long
- Rarement dilatation aortique

 #+caption: Habel et al 2014
 [[file:img/22q11.png]]

  #+caption: Habel et al 2014
  [[file:img/22q11.png]]

 [[file:img/monosomy1p36.png]]

  [[file:img/monosomy1p36.png]]

  - bio : neutropénie, fonction rénale, diabète axe hypohysaire
  - +/- électrorétinogramme si problème de vision
  - +/- CS orl si problèment
  - RX main, pied, colonne
  - écho cardiaque, abdo, rénale, IRM cérébrales

- bio : neutropénie, fonction rénale, diabète axe hypohysaire
- +/- électrorétinogramme si problème de vision
- +/- CS orl si problèment
- RX main, pied, colonne
- écho cardiaque, abdo, rénale, IRM cérébrales

  [[Syndrome de Wiedemann-Steiner][Wiedemann-Steiner]]

[[Syndrome de Wiedemann-Steiner][Wiedemann-Steiner]]

    livedo

  livedo

 Bilan:

  Bilan:

  - RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
  - bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH

- RX F+P bassin main, genou, âge osseux +/- parents si petite taille
- bio: NFS, foie, rein, calcémie, thyroide, PTH

  - écho abdo tous les 2 mois si haut risque / intermédaire
  - sinon, pas de screening

- écho abdo tous les 2 mois si haut risque / intermédaire
- sinon, pas de screening

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1173/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1173/

 [[file:img/syndrome-phelan-mcdermid-nails.png]]

  [[file:img/syndrome-phelan-mcdermid-nails.png]]

  - obsession alimentaire ("craving")
  - hyperphagie
    Mise en danger de la vie !

- obsession alimentaire ("craving")
- hyperphagie
  Mise en danger de la vie !

  En gras critères cliniques

En gras critères cliniques

  NB: dysmorphie plus difficile avec l’âge -> regarder photos jeune enfance

NB: dysmorphie plus difficile avec l’âge -> regarder photos jeune enfance

 - 50% : perte méthylation ICR1 allèle paternelle -> perte expression IGF2 allèle paternelle
 - Mutations gains de fonction CDKN1C ou perte de fonction IGF2 ou perte de fonction sur régulateurs positif IGF2
 - dup 11p15 maternelle : augmente expression CDKN1C

- 50% : perte méthylation ICR1 allèle paternelle -> perte expression IGF2 allèle paternelle
- Mutations gains de fonction CDKN1C ou perte de fonction IGF2 ou perte de fonction sur régulateurs positif IGF2
- dup 11p15 maternelle : augmente expression CDKN1C

 [[file:img/syndrome-smith-magenis.png]]

  [[file:img/syndrome-smith-magenis.png]]

  - 90% dél htz 17p11.2
    - 70% de del récurrent par NAHR de 3.7MB
    - 30% del htz variable
  - 10% mutation RAI1 avec même clinique mais suprpois et pas de malfo

- 90% dél htz 17p11.2
  - 70% de del récurrent par NAHR de 3.7MB
  - 30% del htz variable
- 10% mutation RAI1 avec même clinique mais suprpois et pas de malfo

 may be prenatal, perinatal, and post-natal period.
 ischemic encephalopathy is reported as one of the most common causes of ISs.
 “United Kingdom Infantile Spasms Study” (UKISS) [14],  hypoxic-ischemic encephalopathy was reported in 10%, followed by chromosomal abnormalities, complex malformation syndromes and perinatal stroke (8%), tuberous sclerosis (7%), and periventricular leukomalacia or hemorrhage (respectively, in 5%)

may be prenatal, perinatal, and post-natal period.
ischemic encephalopathy is reported as one of the most common causes of ISs.
“United Kingdom Infantile Spasms Study” (UKISS) [14],  hypoxic-ischemic encephalopathy was reported in 10%, followed by chromosomal abnormalities, complex malformation syndromes and perinatal stroke (8%), tuberous sclerosis (7%), and periventricular leukomalacia or hemorrhage (respectively, in 5%)

  - grand front, joues pleines
  - hypoplasie malaire
  - oedème périorbitaire
  - piltrium long
  - racine du nez aplati
  - iris stellaire
   [[file:img/syndrome-williams.png]]

- grand front, joues pleines
- hypoplasie malaire
- oedème périorbitaire
- piltrium long
- racine du nez aplati
- iris stellaire
  [[file:img/syndrome-williams.png]]

  - microcéphalie
  - visage rong
  - hyperétolérisme
  - racine nez large
  - oreille bas implantées
  - microgantie

- microcéphalie
- visage rong
- hyperétolérisme
- racine nez large
- oreille bas implantées
- microgantie

  Variant htz

Variant htz

  AD

AD

 [[file:img/nf1-noonan.png]]

  [[file:img/nf1-noonan.png]]

  - AD
  - 5% des NF1
  - Beaucoup moins fréquent

- AD
- 5% des NF1
- Beaucoup moins fréquent

 Structure : chaines de globine (structure en globe) = protéine -> dans une poche vient se mettre l’hème (contient un atome de fer sur lequel se fixe l’oxygène)

Structure : chaines de globine (structure en globe) = protéine -> dans une poche vient se mettre l’hème (contient un atome de fer sur lequel se fixe l’oxygène)

  AR, surtout mutation ponctuelle, parfois délétion

AR, surtout mutation ponctuelle, parfois délétion

  Génotype :
  - β-β normal
  - β*-β: htz, compensé par allèle sauvage : porteur sain avec "trait thalassémique" (microcytose, hypochromie, augmentation modérée mais constante HbA2 >_3.2%)
  - β*-β* hmz (ou htz composite)
    - NB: thalassémie intermédiaire : mutation non sévère -> synthèse résiduelle de β-globine avec tableau atténué ( anémie mais production résiduelle d’hémoglobine )

Génotype :
- β-β normal
- β*-β: htz, compensé par allèle sauvage : porteur sain avec "trait thalassémique" (microcytose, hypochromie, augmentation modérée mais constante HbA2 >_3.2%)
- β*-β* hmz (ou htz composite)
  - NB: thalassémie intermédiaire : mutation non sévère -> synthèse résiduelle de β-globine avec tableau atténué ( anémie mais production résiduelle d’hémoglobine )

  - soit délétion 2 gènes en cis
  - délétion/fusion : perte de région entre α2 et α1 -> gène hybride fonctionnel

- soit délétion 2 gènes en cis
- délétion/fusion : perte de région entre α2 et α1 -> gène hybride fonctionnel

 - Loeys-Dietz
 - anrévrisme de l’arthrose, tortuosité artérieelle
 - dysfunction musculaire
 - Marfan néonatal
 - Marfan

- Loeys-Dietz
- anrévrisme de l’arthrose, tortuosité artérieelle
- dysfunction musculaire
- Marfan néonatal
- Marfan

 - ORL

  - ORL

 [[file:img/macrodactylie-1.png]]

  [[file:img/macrodactylie-1.png]]

  1. Nombre :
     - [[*Syndrome de Klinefelter][Syndrome de Klinefelter]] = cause génétique la plus fréquente
        Spermatogènes résiduelle (50% biopsie positive)
        augmentation de taux d’aneuploide (T12)
     - 47XYY
     - marqueurs surnuméraires
  2. Structure
     - Translocation robertsonnienne : 2% des hommes infertiles. -> trivalent (chr 13, chr1, t(13, t14))
      [[file:img/trivalent.png]]
       80 des spermatozoide auront un contenu équilibré
      [[file:img/trivalent-segreg.png]]
      Autres :
       - excès nullosomique (13,14,15,22) -> risque disomie maternelle
       - risque de gamètes disomique sur le 21 -> risque de trisomie
     - transloc réciproques : majorité ont un contenu déséquilibré
     - inversion péri (continte le centromère) : proportion variable de gamèter déséquilibér
       paracentrique : rarement gamiètre déséquilibre (ne franchissent pas la méiose)
     - complexe : >= 2 chr et >=3 chr : blocacge sévère spermatogenèse
       ex: chrY isodicentrique, anneau
     - chrX et bras court du Y : transposition SRY sur X (1%)

1. Nombre :
   - [[*Syndrome de Klinefelter][Syndrome de Klinefelter]] = cause génétique la plus fréquente
     Spermatogènes résiduelle (50% biopsie positive)
     augmentation de taux d’aneuploide (T12)
   - 47XYY
   - marqueurs surnuméraires
2. Structure
   - Translocation robertsonnienne : 2% des hommes infertiles. -> trivalent (chr 13, chr1, t(13, t14))
     [[file:img/trivalent.png]]
     80 des spermatozoide auront un contenu équilibré
     [[file:img/trivalent-segreg.png]]
     Autres :
     - excès nullosomique (13,14,15,22) -> risque disomie maternelle
     - risque de gamètes disomique sur le 21 -> risque de trisomie
   - transloc réciproques : majorité ont un contenu déséquilibré
   - inversion péri (continte le centromère) : proportion variable de gamèter déséquilibér
     paracentrique : rarement gamiètre déséquilibre (ne franchissent pas la méiose)
   - complexe : >= 2 chr et >=3 chr : blocacge sévère spermatogenèse
     ex: chrY isodicentrique, anneau
   - chrX et bras court du Y : transposition SRY sur X (1%)

  - récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté

- récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté

     -> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie

    -> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie

  - Déplétion stock follicule prmaires
  - blocage maturation follicule
  - apoptose accélérée (Turner, FMR1 )

- Déplétion stock follicule prmaires
- blocage maturation follicule
- apoptose accélérée (Turner, FMR1 )