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<title>Génétique</title>
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<div class="slides">
<section id="sec-title-slide">
<h1 class="title">Génétique</h1><h2 class="author">Alexis</h2>
</section>
<section>
<section id="slide-org75a157f">
<h2 id="org75a157f">Chap 2 QCM 5</h2>
<p>
Le syndrome de Turner :
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Correspond à la nullosomie de gènes portés par le chromosome Y</li>
<li class="fragment highlight-green">Peut se manifester à la naissance par un syndrome de Bonnevie-Ullrich</li>
<li>Se caractérise par une déficience intellectuelle</li>
<li>Se caractérise par une taille supérieure à la moyenne</li>
<li class="fragment highlight-green">Peut être dû à des anomalies de structure du chromosome X</li>
</ol>
<p class="fragment (t)">
<span class="underline">Syndrome de Turner</span>
</p>
<ul>
<li class="fragment">45, X</li>
<li class="fragment">environ 1/2 500 nouveau-né de sexe féminin</li>
<li class="fragment">à la naissance:
<ul>
<li>syndrome de Bonnevie-Ullrich = petite taille, un lymphœdème des mains et des pieds et un excès de peau au niveau de la nuque (pterygium colli).</li>
<li>visible échographie anténale : cardiaque (coarctation de l&rsquo;aorte),  rénales (rein en fer à cheval), anomalie nuque (hygroma kystique)</li>
</ul></li>
<li class="fragment">enfance : petite taille</li>
<li class="fragment">ado : aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique pure)</li>
<li class="fragment"><b>pas de déficience intellectuelle</b></li>
<li class="fragment">femme adulte, grossesses possibles après don ovocyte</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org2a3bc8b">
<h2 id="org2a3bc8b">Chap 2 QCM 6</h2>
<p>
Le syndrome de Klinefelter est caractérisé par :
</p>
<ol>
<li>Une déficience intellectuelle constante</li>
<li class="fragment highlight-green">La fréquence des mosaïques</li>
<li class="fragment highlight-green">Une infertilité</li>
<li class="fragment highlight-green">L&rsquo;existence d&rsquo;un chromosome X surnuméraire</li>
<li>Des malformations viscérales fréquentes</li>
</ol>
<p class="fragment (t)">
Syndrome de Klinefelter
</p>
<ul>
<li class="fragment">47, XXY</li>
<li class="fragment">prévalence 1/700 et 1/1 000 garçons à la naissance</li>
<li class="fragment">diagnostic jamais porté à la naissance</li>
<li class="fragment">signes cliniques à la puerté /age adulte sur infertilité</li>
<li class="fragment">caryotype</li>
<li class="fragment">clinique :
<ul>
<li>atteinte testiculaire, avec ou sans signe d&rsquo;hypogonadisme, petit volume testiculaire+++ =&gt; azoospermie</li>
</ul></li>
<li class="fragment">bio : FSH augmenté, leydig normale</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org757934a">
<h2 id="org757934a">Chap 4 QCM 1 (optionnel)</h2>
<p>
Concernant la transmission autosomique, quelles affirmations sont vraies ?
</p>
<ol>
<li>La transmission est de type horizontal</li>
<li class="fragment highlight-green">Le risque de récurrence est de 50 % si un des parents est atteint</li>
<li>Seuls les garçons sont malades</li>
<li class="fragment highlight-green">Un patient muté peut ne présenter aucun signe clinique</li>
<li>Un patient atteint aura forcément tous ses enfants atteints</li>
</ol>
<ul>
<li class="fragment">transmission verticale</li>
<li class="fragment">s&rsquo;exprime chez les <b>hétérozygote</b> =&gt; 1 chance sur 2 d&rsquo;avoir l&rsquo;allèle atteinte !</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgb725969">
<h2 id="orgb725969">Chap 5 QCM 1</h2>
<div id="org9e5e0af" class="figure">
<p><img src="./img/arbre_hurler.png" alt="arbre_hurler.png" width="40%" />
</p>
</div>
<p>
Les couples A-B et C-D vous consultent pour un conseil génétique. La sœur de Mme B et de Mr C était atteinte d&rsquo;une maladie de Hurler. Il s&rsquo;agit d&rsquo;une maladie récessive autosomique qui atteint un enfant sur 90 000 naissances (1/90 000)
Concernant le risque de Mme B d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
</p>
<ol>
<li>Le risque pour Mme B d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/2</li>
<li class="fragment highlight-green">Le risque pour Mme B d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 2/3</li>
<li>Le risque pour Mme B d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4</li>
<li>Le risque pour Mme B d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est celui de la population générale</li>
<li class="fragment highlight-green">Ce risque est indépendant du sexe de l&rsquo;individu</li>
</ol>
<div id="orgce88a72" class="figure">
<p><img src="./img/autosomique_recesif.png" alt="autosomique_recesif.png" width="30%" class="fragment (t)" />
</p>
</div>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org9ec8029">
<h2 id="org9ec8029">Chap 5 QCM 2</h2>
<p>
Concernant le risque de Mr C et Mme D d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
</p>
<ol>
<li>Le risque pour Mr C d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4</li>
<li class="fragment highlight-green">Le risque pour Mr C d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 2/3</li>
<li class="fragment highlight-green">Le risque pour Mme D d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4</li>
<li>Le risque pour Mme D d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/3</li>
<li>Le risque pour Mme D d&rsquo;être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/8</li>
</ol>
<div id="org0e0544c" class="figure">
<p><img src="./img/heterozygote_autosomique_recesif.png" alt="heterozygote_autosomique_recesif.png" width="40%" class="fragment (t)" />
</p>
</div>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgf21ada7">
<h2 id="orgf21ada7">Chap 5 QCS 1</h2>
<p>
En vous servant de la loi de Hardy-Weinberg, quel est le risque que Mr A soit hétérozygote pour la maladie de Hurler ?
</p>
<ol>
<li>1/75</li>
<li>1/600</li>
<li>1/300</li>
<li class="fragment highlight-green">1/150</li>
<li>1/200</li>
</ol>
<div id="orgaa147e5" class="figure">
<p><img src="./img/hardy-weinberg.png" alt="hardy-weinberg.png" width="40%" />
</p>
</div>
<p class="fragment (t)">
\(q^2 = \frac{1}{90 000}\) donc \(q = \frac{1}{300}\).
</p>
<p class="fragment (t)">
Or on veut connaître \(2 p q\) et on sait que \(p = 1 - q \approx 1\)&#x2026;
</p>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orge80174c">
<h2 id="orge80174c">Chap 5 QCS 2</h2>
<div id="org3df785c" class="figure">
<p><img src="./img/arbre_hurler.png" alt="arbre_hurler.png" width="40%" />
</p>
</div>
<p>
Quel est le risque pour le couple A-B d&rsquo;avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ?
</p>
<ol>
<li>1/2 400</li>
<li>1/1 200</li>
<li>1/1 800</li>
<li>1/4 800</li>
<li class="fragment highlight-green">1/900</li>
</ol>
<p class="fragment (t)">
Probabilité du père de lui passer 1 allèle atteint = \(\frac{1}{150} \times \frac{1}{2}\)
</p>
<p class="fragment (t)">
Probabilité de la mère de lui passer 1 allèle atteint = \(\frac{2}{3} \times \frac{1}{2}\)
</p>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org8335bc9">
<h2 id="org8335bc9">Chap 5 QCS QCS 3</h2>
<div id="org217ed2a" class="figure">
<p><img src="./img/arbre_hurler.png" alt="arbre_hurler.png" width="40%" />
</p>
</div>
<p>
Quel est le risque pour le couple C-D d&rsquo;avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ?
</p>
<ol>
<li>1/128</li>
<li>1/32</li>
<li class="fragment highlight-green">1/24</li>
<li>1/12</li>
<li>1/48</li>
</ol>
<p class="fragment (t)">
Père = \(\frac{2}{3}\times\frac{1}{2}\) et
Mère = \(\frac{1}{3}\times\frac{1}{2}\)
</p>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org0d47bc4">
<h2 id="org0d47bc4">Cours</h2>
<ul>
<li>la cytogénétique s’intéresse à des anomalies de grande taille (chromosome entier ou fragment de chromosomes de plusieurs milliers voire millions de paires de bases), on parle de remaniement ou d’anomalie chromosomique</li>
<li>la biologie moléculaire s’intéresse à des mutations (on parle aujourd’hui plutôt de variants) concernant un ou quelques nucléotides</li>
</ul>
<p>
Il est donc impossible de détecter une mutation d’un gène en cytogénétique.
Les principaux examens de cytogénétique sont :
</p>
<ul>
<li>le caryotype : analyse non ciblée de l’ensemble des chromosomes, pour détecter des anomalies chromosomiques de nombre ou de structure de grande taille (&gt;5Mb)</li>
<li>l’Analyse Chromosomique par Puce à ADN (ACPA ou CGH-Array) : analyse non ciblée de l’ensemble des chromosomes, pour détecter des microremaniements chromosomiques (≈100 fois plus précis que le caryotype, sorte de « super-caryotype », même si la technique est complètement différente)</li>
<li>la FISH (Fluorescence par Hybridation In Situ) : analyse ciblée des chromosomes, permet d’identifier un microremaniement chromosomique (mais on doit savoir à l’avance ce que l’on recherche)</li>
</ul>
<p>
Les principaux examens de biologie moléculaire sont :
</p>
<ul>
<li>le séquençage Sanger : séquençage classique d’un gène</li>
<li>le NGS (Next Generation Sequencing) : séquençage à haut débit, permet de séquencer une grande quantité d’ADN de plusieurs patients à la fois ; on peut ainsi séquencer :
<ul>
<li>un panel de gènes</li>
<li>l’exome = parties codantes</li>
<li>le génome = ADN</li>
</ul></li>
</ul>
<p>
Le Southern blot permet l&rsquo;étude d&rsquo;un fragment d&rsquo;ADN particulier au sein du génome après transfert des fragments d&rsquo;ADN d&rsquo;un gel d&rsquo;électrophorèse sur une membrane
</p>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org5ea222e">
<h2 id="org5ea222e">Cours</h2>
<p>
A propos de la prescription des examens génétiques, parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Le patient (ou ses représentants légaux) doit signer un consentement écrit avant l’analyse</li>
<li>Les examens génétiques ne peuvent pas être pratiqués chez les mineurs</li>
<li>Les examens génétiques peuvent être pratiqués uniquement chez les patients symptomatiques</li>
<li class="fragment highlight-green">Le prescripteur doit signer une attestation de consultation</li>
<li class="fragment highlight-green">Les résultats d’examens génétiques doivent être rendus en consultation par le prescripteur</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org6e3bbc4">
<h2 id="org6e3bbc4">Cours</h2>
<p>
Les examens de génétique peuvent être prescrits uniquement par des médecins généticiens ou par des spécialistes appartenant à une équipe pluridisciplinaire en collaboration avec des généticiens.
</p>
<p>
Ils sont prescrits au décours d’une consultation, après information claire, loyale et appropriée du patient et/ou de ses représentants légaux. Un consentement écrit signé par le patient ou les représentants légaux est nécessaire. Le prescripteur doit également signer une attestation de consultation, dans laquelle il déclare avoir délivré l’information nécessaire au patient ou à ses représentants légaux quant à la nature des examens réalisés, les résultats et leurs implications.
</p>
<p>
Les analyses de génétique se font le plus souvent à partir d’un prélèvement sanguin périphérique. Parfois, l’analyse d’un autre tissu est indiquée (prélèvement salivaire, biopsie d’un organe atteint) : recherche d’une mosaïque, pathologie touchant préférentiellement certains organes, analyses du génome tumoral…
</p>
<p>
Les résultats sont toujours rendus en consultation par le prescripteur.
</p>
<p>
Les examens peuvent être pratiqués chez un patient symptomatique quel que soit son âge, à visée étiologique.
Chez les mineurs asymptomatiques, les examens génétiques ne sont pas indiqués sauf si le résultat a un impact direct sur le pronostic du patient et/ou sa prise en charge.
Chez les adultes, on peut être amené, dans certaines situations spécifiques, à effectuer des analyses génétiques chez des patients asymptomatiques :
</p>
<ul>
<li>diagnostic pré-symptomatique</li>
<li>conseil génétique de pathologie autosomique récessive (« porteurs sains »)</li>
<li>recherche d’hétérozygotie dans un cadre pré-conceptionnel en cas d’antécédent familial de pathologie autosomique récessive ou chez le conjoint d’un patient hétérozygote</li>
<li>fausses couches à répétition (≥3) pour recherche de translocation équilibrée</li>
<li>…</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orge3e0cf6">
<h2 id="orge3e0cf6">Chap 23</h2>
<p>
QCM 5
Quelle(s) est/sont la/les caractéristique(s) des cancers du sein associés aux mutations du gène BRCA1 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">La rapidité évolutive</li>
<li class="fragment highlight-green">Le profil triple négatif vis-à-vis des récepteurs aux œstrogènes à la progestérone et de l&rsquo;amplification d&rsquo;ERBB2</li>
<li class="fragment highlight-green">Une sensibilité particulière aux inhibiteurs de PARP</li>
<li class="fragment highlight-green">Leur présentation multifocale</li>
<li>Leur bon pronostic</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org71cc51c">
<h2 id="org71cc51c">Chap 27 QCM 1</h2>
<p>
Dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, le calcul du dépistage combiné proposé au premier trimestre est basé sur :
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">La mesure de la clarté nucale</li>
<li class="fragment highlight-green">L&rsquo;âge maternel</li>
<li>L&rsquo;âge paternel</li>
<li>les antécédents d&rsquo;anomalie chromosomique dans la fratrie</li>
<li>La présence d&rsquo;une cardiopathie congénitale</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org079d5fc">
<h2 id="org079d5fc">Chap 27 QCM 2</h2>
<p>
Quel suivi régulier doit être proposé aux enfants porteurs d&rsquo;une trisomie 21 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">ORL</li>
<li class="fragment highlight-green">Ophtalmologique</li>
<li class="fragment highlight-green">Cardiaque</li>
<li>Urologique</li>
<li class="fragment highlight-green">Orthopédique</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org44b1ed0">
<h2 id="org44b1ed0">Chap 27 QCM 3</h2>
<p>
Quelle(s) complication(s) est/sont à redouter chez l&rsquo;adulte trisomique 21 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Sécheresse cutanée</li>
<li class="fragment highlight-green">Cataracte</li>
<li>Dysurie</li>
<li>Syndrome parkinsonien</li>
<li class="fragment highlight-green">Syndrome démentiel de type Alzheimer</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgf794442">
<h2 id="orgf794442">Chap 27 QCM 4</h2>
<p>
Quelles complications sont à redouter durant la première année de vie chez un(e) enfant porteur/euse de trisomie 21 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Cataracte</li>
<li class="fragment highlight-green">Leucémie aiguë</li>
<li class="fragment highlight-green">Syndrome de West</li>
<li class="fragment highlight-green">Apnées du sommeil</li>
<li class="fragment highlight-green">Maladie cœliaque</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgd643fb5">
<h2 id="orgd643fb5">Chap 27 QCM 5</h2>
<p>
Les enfants porteurs de trisomies 21 sont plus fréquemment soumis à :
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Apnées du sommeil</li>
<li class="fragment highlight-green">Infections</li>
<li>Tumeurs solides</li>
<li class="fragment highlight-green">Instabilité C1-C2</li>
<li class="fragment highlight-green">Diabète</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgf9dbbc3">
<h2 id="orgf9dbbc3">Chap 27 QCM 8</h2>
<p>
Quelle(s) est(sont) la(les) malformation(s) digestive(s) la(les) plus fréquente(s) chez un nouveau-né trisomique 21 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Imperforation anale</li>
<li class="fragment highlight-green">Atrésie duodénale</li>
<li class="fragment highlight-green">Atrésie de l&rsquo;œsophage</li>
<li>Présence d&rsquo;une rate surnuméraire</li>
<li>Mésentère commun</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org00a719a">
<h2 id="org00a719a">Chap 27 QCS 1</h2>
<p>
Le diagnostic de trisomie 21 en période anténatale s&rsquo;effectue avec :
</p>
<ol>
<li>Le dosage des marqueurs sériques maternels</li>
<li>L&rsquo;échographie</li>
<li>L&rsquo;âge de la mère</li>
<li>L&rsquo;âge du père</li>
<li class="fragment highlight-green">Le caryotype fœtal</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org38a4e1d">
<h2 id="org38a4e1d">Chap 27 QCS 2</h2>
<p>
Quelle est la malformation à rechercher en priorité à la naissance chez un enfant porteur de trisomie 21 ?
</p>
<ol>
<li class="fragment highlight-green">Cardiaque</li>
<li>Digestive</li>
<li>Rénale</li>
<li>Cérébrale</li>
<li>Vertébrale</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orga46c626">
<h2 id="orga46c626">Chap 27 QCS 3</h2>
<p>
Quel organisme est chargé de l&rsquo;orientation des enfants trisomiques 21 ?
</p>
<ol>
<li>SESSAD</li>
<li>CAMSP</li>
<li>MDPH</li>
<li>CLIS</li>
<li>CDES</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgf4c866a">
<h2 id="orgf4c866a">Chap 27 QCS 4</h2>
<p>
Quelle complication biologique doit être recherchée régulièrement chez les enfants porteurs de trisomie 21 ?
</p>
<ol>
<li>Hyperuricémie</li>
<li>Anémie</li>
<li class="fragment highlight-green">Hypothyroïdie</li>
<li>Hypernatrémie</li>
<li>Protéinurie</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org6fc0f4f">
<h2 id="org6fc0f4f">Chap 27 QCS 5</h2>
<p>
Quelle complication néoplasique est à redouter particulièrement chez les enfants porteurs de trisomie 21 ?
</p>
<ol>
<li>Lymphome</li>
<li>Sarcome</li>
<li>Tumeur cérébrale</li>
<li class="fragment highlight-green">Leucémie aiguë myéloïde</li>
<li>Hépatocarcinome</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgbbffbb7">
<h2 id="orgbbffbb7">Chap 29</h2>
<p>
QCM 1
Concernant le syndrome de l&rsquo;X fragile, quelles sont les propositions vraies ?
</p>
<ol>
<li>Il s&rsquo;agit de la forme de déficience intellectuelle d&rsquo;origine génétique la plus fréquente</li>
<li>La macro-orchidie est un élément essentiel du diagnostic chez les jeunes garçons</li>
<li>Les patients présentent souvent des troubles du spectre autistique</li>
<li>Certains patients ont un QI dans les normes</li>
<li>Les conductrices peuvent présenter une déficience intellectuelle</li>
</ol>
<p>
QCM 2
Concernant les prémutations du gène FMR1, quelles sont les propositions vraies ?
</p>
<ol>
<li>Elles correspondent aux allèles comportant 55 à 250 répétitions CGG</li>
<li>Le risque qu&rsquo;elles soient transmises par un homme porteur à toutes ses filles est proche de 100 %</li>
<li>Elles sont associées à un risque d&rsquo;insuffisance ovarienne prématurée</li>
<li>Le risque de syndrome neurodégénératif à début tardif (FXTAS) ne concerne que les hommes</li>
<li>Elles peuvent passer à la mutation complète lors d&rsquo;une transmission paternelle</li>
</ol>
<p>
QCS 1
Concernant le syndrome de l&rsquo;X fragile, quelles sont les propositions vraies ?
</p>
<ol>
<li>Il est peut-être causé par une mutation ponctuelle du gène FMR1</li>
<li>Les mutations surviennent le plus souvent de novo</li>
<li>La CGH-array confirme le diagnostic chez la plupart des patients</li>
<li>Les caractéristiques faciales ne sont ni constantes ni spécifiques</li>
<li>Le diagnostic prénatal peut être proposé à une femme dont le conjoint est porteur d&rsquo;une prémutation</li>
</ol>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org5d25a62">
<h2 id="org5d25a62">Bonus : PEC BRCA</h2>
<p>
Prise en charge des femmes porteuses d&rsquo;une mutation d&rsquo;un gène BRCA
</p>
<ul>
<li>À partir de 20 ans, palpation des seins et des creux axillaires tous les 6 mois.</li>
<li>À partir de 30 ans, ou 5 ans avant le cas de cancer du sein s&rsquo;il existe un cas avant 30 ans, IRM mammaire annuelle, complétée d&rsquo;une seule incidence de mammographie.</li>
<li>Avant 40 ans, en particulier chez les porteuses d&rsquo;une mutation de BRCA1, après information, temps de réflexion et accompagnement psychologique mastectomie prophylactique.</li>
<li>Après 40 ans et tout projet parental, annexectomie prophylactique.</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org2a57de2">
<h2 id="org2a57de2">Bonus: Lynch</h2>
<div id="org956dcd1" class="figure">
<p><img src="./img/lynch.png" alt="lynch.png" width="800 px" />
</p>
</div>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orga6c7f10">
<h2 id="orga6c7f10">Bonus: PEC MMR</h2>
<p>
Prise en charge des porteurs et porteuses d&rsquo;une mutation d&rsquo;un gène MMR
</p>
<ul>
<li>À partir de 20 ans, chromocoloscopie complète tous les deux ans.</li>
<li>À partir de 30 ans, échographie endovaginale avec prélèvement endométrial par Pipelle de Cornier tous les deux ans.</li>
<li>Après 40 ans et accomplissement du projet parental, hystérectomie avec ovariectomie prophylactique.</li>
</ul>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orge3693b8">
<h2 id="orge3693b8">Bonus: noms des gènes</h2>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">Forme héréditaire de cancer</th>
<th scope="col" class="org-left">Gène</th>
<th scope="col" class="org-left">Name</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">I. Activation constitutive de la cascade de transduction</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
</tbody>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">Cancer médullaire de la thyroïde (CMT)</td>
<td class="org-left">RET</td>
<td class="org-left">REarranged during Transfection</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Cancer papillaire du rein</td>
<td class="org-left">MET</td>
<td class="org-left">Mesenchymal Epithelial Transition</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Maladie de Cowden</td>
<td class="org-left">PTEN</td>
<td class="org-left">Phosphatase and TENsin homolog,</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Maladie de Von Hippel Lindau</td>
<td class="org-left">VHL</td>
<td class="org-left">idem</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Médulloblastome</td>
<td class="org-left">SUFU</td>
<td class="org-left">Suppressor Of Fused Homolog (hedgehog !)</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Neurofibromatose de type I</td>
<td class="org-left">NF1</td>
<td class="org-left">idem</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Polypose adénomateuse familiale</td>
<td class="org-left">APC</td>
<td class="org-left">Adenomatous Polyposis coli</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Syndrome de Gorlin</td>
<td class="org-left">PTCH</td>
<td class="org-left">PaTCH</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Tumeur de Wilms</td>
<td class="org-left">WT1</td>
<td class="org-left">Wil&rsquo;s Tumor</td>
</tr>
</tbody>
</table>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgc6feb5c">
<h2 id="orgc6feb5c">Bonus 2</h2>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">II. Altération des points de contrôles du cycle cellulaire</th>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">Rétinoblastome</td>
<td class="org-left">RB1</td>
<td class="org-left">idem</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Mélanome malin</td>
<td class="org-left">CDKN2A</td>
<td class="org-left">Cyclin Dependent Kinase Inhibitor</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Syndrome de Li-Fraumeni</td>
<td class="org-left">TP53</td>
<td class="org-left">Tumor Protein</td>
</tr>
</tbody>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">III. Altération des systèmes de réparation de l&rsquo;ADN</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
</tbody>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">Cancer du sein et de l&rsquo;ovaire</td>
<td class="org-left">BRCA1, BRCA2</td>
<td class="org-left">BReast CAncer</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Polypose adénomateuse autosomique récessive</td>
<td class="org-left">MUTYH</td>
<td class="org-left">Mut Y DNA glycosylase</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
<td class="org-left">MLH1</td>
<td class="org-left">MuLt Homolog</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Syndrome de Lynch</td>
<td class="org-left">MSH</td>
<td class="org-left">DNA repair MiSmatcH</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Xeroderma pigmentosum</td>
<td class="org-left">XP</td>
<td class="org-left">idem</td>
</tr>
</tbody>
</table>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-org1ef7461">
<h2 id="org1ef7461">Bonus 3</h2>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
<col  class="org-left" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">Autres</th>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">Cancers bronchiques</td>
<td class="org-left">ALK</td>
<td class="org-left">Activin receptor-Like Kinase 1</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Carcinomes colique, bronchiques</td>
<td class="org-left">KRAS</td>
<td class="org-left">Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homolog</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Carcinomes sein, ovaire</td>
<td class="org-left">HER2</td>
<td class="org-left">Human Epidermal growth factor Receptor 2</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Carcinomes+++, gliomes</td>
<td class="org-left">EGFR</td>
<td class="org-left">Epidermal Growth Factor Receptor</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">GastroIntestinal STromal Tumor</td>
<td class="org-left">KIT</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Leucémies aigües myéloïdes</td>
<td class="org-left">FLT3</td>
<td class="org-left">Fms-Like Tyrosine kinase 3</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Leucémies, mélanomes</td>
<td class="org-left">NRAS</td>
<td class="org-left">Neuroblastoma-RAS</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Lymphome de Burkitt</td>
<td class="org-left">C-MYC</td>
<td class="org-left">Cellular MYeloCytomatosis</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Lymphomes du manteau</td>
<td class="org-left">Cycline D</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Mélanome</td>
<td class="org-left">CD4</td>
<td class="org-left">Cluster of differentiation 4</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Mélanomes</td>
<td class="org-left">BRAF</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Neuroblastomes</td>
<td class="org-left">N-MYC</td>
<td class="org-left">&#xa0;</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">Sarcomes, gliomes</td>
<td class="org-left">PDGFR</td>
<td class="org-left">Platelet-derived growth factor receptors</td>
</tr>
</tbody>
</table>
</section>
</section>
</div>
</div>
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// Plugins with reveal.js 4.x
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// Optional libraries used to extend reveal.js
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</html>

#+TITLE: Génétique
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#+REVEAL_TRANS: nil
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* Chap 2 QCM 5
Le syndrome de Turner :
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green none none highlight-green)
A. Correspond à la nullosomie de gènes portés par le chromosome Y
B. Peut se manifester à la naissance par un syndrome de Bonnevie-Ullrich
C. Se caractérise par une déficience intellectuelle
D. Se caractérise par une taille supérieure à la moyenne
E. Peut être dû à des anomalies de structure du chromosome X
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
_Syndrome de Turner_
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
- 45, X
- environ 1/2 500 nouveau-né de sexe féminin
- à la naissance:
  - syndrome de Bonnevie-Ullrich = petite taille, un lymphœdème des mains et des pieds et un excès de peau au niveau de la nuque (pterygium colli).
  - visible échographie anténale : cardiaque (coarctation de l'aorte),  rénales (rein en fer à cheval), anomalie nuque (hygroma kystique)
- enfance : petite taille
- ado : aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique pure)
-  *pas de déficience intellectuelle*
- femme adulte, grossesses possibles après don ovocyte
* Chap 2 QCM 6
Le syndrome de Klinefelter est caractérisé par :
#+ATTR_REVEAL: :frag (none highlight-green highlight-green highlight-green none)
A. Une déficience intellectuelle constante
B. La fréquence des mosaïques
C. Une infertilité
D. L'existence d'un chromosome X surnuméraire
E. Des malformations viscérales fréquentes
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Syndrome de Klinefelter
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
- 47, XXY
- prévalence 1/700 et 1/1 000 garçons à la naissance
- diagnostic jamais porté à la naissance
- signes cliniques à la puerté /age adulte sur infertilité
- caryotype
- clinique :
  - atteinte testiculaire, avec ou sans signe d'hypogonadisme, petit volume testiculaire+++ => azoospermie
- bio : FSH augmenté, leydig normale
* Chap 4 QCM 1 (optionnel)
Concernant la transmission autosomique, quelles affirmations sont vraies ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none highlight-green none highlight-green none)
A. La transmission est de type horizontal
B. Le risque de récurrence est de 50 % si un des parents est atteint
C. Seuls les garçons sont malades
D. Un patient muté peut ne présenter aucun signe clinique
E. Un patient atteint aura forcément tous ses enfants atteints
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
- transmission verticale
- s'exprime chez les *hétérozygote* => 1 chance sur 2 d'avoir l'allèle atteinte !
* Chap 5 QCM 1
#+attr_html: :width 40%
[[./img/arbre_hurler.png]]
Les couples A-B et C-D vous consultent pour un conseil génétique. La sœur de Mme B et de Mr C était atteinte d'une maladie de Hurler. Il s'agit d'une maladie récessive autosomique qui atteint un enfant sur 90 000 naissances (1/90 000)
Concernant le risque de Mme B d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none highlight-green none none highlight-green )
A. Le risque pour Mme B d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/2
B. Le risque pour Mme B d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 2/3
C. Le risque pour Mme B d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4
D. Le risque pour Mme B d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est celui de la population générale
E. Ce risque est indépendant du sexe de l'individu
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
#+attr_html: :width 30%
[[./img/autosomique_recesif.png]]
* Chap 5 QCM 2
Concernant le risque de Mr C et Mme D d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none highlight-green highlight-green none none )
A. Le risque pour Mr C d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4
B. Le risque pour Mr C d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 2/3
C. Le risque pour Mme D d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/4
D. Le risque pour Mme D d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/3
E. Le risque pour Mme D d'être hétérozygote pour la maladie de Hurler est de 1/8
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
#+attr_html: :width 40%
[[./img/heterozygote_autosomique_recesif.png]]
* Chap 5 QCS 1
En vous servant de la loi de Hardy-Weinberg, quel est le risque que Mr A soit hétérozygote pour la maladie de Hurler ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none none highlight-green none)
A. 1/75
B. 1/600
C. 1/300
D. 1/150
E. 1/200
#+attr_html: :width 40%
[[./img/hardy-weinberg.png]]
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
$q^2 = \frac{1}{90 000}$ donc $q = \frac{1}{300}$.
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Or on veut connaître $2 p q$ et on sait que $p = 1 - q \approx 1$...
* Chap 5 QCS 2
#+attr_html: :width 40%
[[./img/arbre_hurler.png]]
Quel est le risque pour le couple A-B d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none none none highlight-green )
A. 1/2 400
B. 1/1 200
C. 1/1 800
D. 1/4 800
E. 1/900
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Probabilité du père de lui passer 1 allèle atteint = $\frac{1}{150} \times \frac{1}{2}$
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Probabilité de la mère de lui passer 1 allèle atteint = $\frac{2}{3} \times \frac{1}{2}$
* Chap 5 QCS QCS 3
#+attr_html: :width 40%
[[./img/arbre_hurler.png]]
Quel est le risque pour le couple C-D d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none highlight-green none )
A. 1/128
B. 1/32
C. 1/24
D. 1/12
E. 1/48
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Père = $\frac{2}{3}\times\frac{1}{2}$ et
Mère = $\frac{1}{3}\times\frac{1}{2}$
* Cours
    - la cytogénétique s’intéresse à des anomalies de grande taille (chromosome entier ou fragment de chromosomes de plusieurs milliers voire millions de paires de bases), on parle de remaniement ou d’anomalie chromosomique
    - la biologie moléculaire s’intéresse à des mutations (on parle aujourd’hui plutôt de variants) concernant un ou quelques nucléotides
Il est donc impossible de détecter une mutation d’un gène en cytogénétique.
Les principaux examens de cytogénétique sont :
    - le caryotype : analyse non ciblée de l’ensemble des chromosomes, pour détecter des anomalies chromosomiques de nombre ou de structure de grande taille (>5Mb)
    - l’Analyse Chromosomique par Puce à ADN (ACPA ou CGH-Array) : analyse non ciblée de l’ensemble des chromosomes, pour détecter des microremaniements chromosomiques (≈100 fois plus précis que le caryotype, sorte de « super-caryotype », même si la technique est complètement différente)
    - la FISH (Fluorescence par Hybridation In Situ) : analyse ciblée des chromosomes, permet d’identifier un microremaniement chromosomique (mais on doit savoir à l’avance ce que l’on recherche)
Les principaux examens de biologie moléculaire sont :
    - le séquençage Sanger : séquençage classique d’un gène
    - le NGS (Next Generation Sequencing) : séquençage à haut débit, permet de séquencer une grande quantité d’ADN de plusieurs patients à la fois ; on peut ainsi séquencer :
        - un panel de gènes
        - l’exome = parties codantes
        - le génome = ADN
Le Southern blot permet l'étude d'un fragment d'ADN particulier au sein du génome après transfert des fragments d'ADN d'un gel d'électrophorèse sur une membrane
* KILL Chap 13 Question condensée :noexport:
QCS 1
Un hypertélorisme est défini par :
A. Un rapport distance intercanthale externe/distance intercanthale interne > 1/3
B. Un rapport distance intercanthale interne/distance intercanthale externe > 1/3
C. Un rapport distance intercanthale interne/distance intercanthale externe < 1/3
D. Un rapport distance intercanthale externe/distance intercanthale interne < 1/3
E. Un rapport longueur des fentes palpébrales/ distance intercanthale > 1/2
QCS 2
Un télécanthus se définit par :
A. Des fentes palpébrales étroites
B. Une chute de la paupière supérieure
C. Un déplacement latéral des canthi internes
D. Un déplacement latéral des canthi externes
E. Aucun item n'est exact
QCS 3
Un hypotélorisme se définit par :
A. Un repli à l'angle interne de l'œil
B. Une diminution de l'écartement entre les yeux
C. Un déplacement latéral des canthi internes
D. Un déplacement latéral des canthi externes
E. Aucun item n'est exact
QCS 4
Une clinodactylie se définit par :
A. Un pouce surnuméraire
B. Le blocage d'une articulation en flexion
C. La présence d'un sixième doigt au bord cubital
D. Une absence de phalange médiane
E. Aucun item n'est exact
* TODO Chap 15 :noexport:
QCM 1
Parmi les propositions suivantes concernant le diagnostic prénatal par échographie, laquelle/lesquelles est/sont vraie(s) ?
A. La mesure de la clarté nucale est obtenue à l'échographie de 22 SA
B. Un syndrome de Turner peut être révélé par une nuque épaisse
C. La découverte d'une nuque épaisse justifie la réalisation d'un caryotype fœtal
D. Une interposition linguale est généralement détectée à l'échographie de 12 SA
E. Les trois échographies prénatales recommandées à toute femme enceinte sont réalisées à 12, 22 et 32 SA
QCM 2
Parmi les propositions suivantes concernant les prélèvements réalisés en DPN, laquelle/lesquelles est/sont vraie(s) ?
A. L'amniocentèse est réalisée à partir de 12 SA
B. L'amniocentèse présente un risque de fausse couche de 0,1 %
C. La trophocentèse permet l'établissement d'un caryotype en 24-48 heures
D. Une détermination de sexe fœtal sur sang maternel peut être réalisée seulement à partir de 11 SA
E. Le caryotype obtenu après culture de villosités choriales est établi à partir de cellules plus proches embryologiquement du fœtus que celles utilisées pour celui de l'examen direct
QCM 3
Parmi les propositions suivantes concernant les méthodes de dépistage prénatal, laquelle/lesquelles est/sont vraie(s) ?
A. La mesure de la clarté nucale est un élément essentiel au dépistage combiné de la trisomie 21
B. Le dosage de l'α-fœtoprotéine est un élément essentiel au dépistage combiné de la trisomie 21
C. Le dépistage combiné est réalisé au premier trimestre de la grossesse
D. Le dépistage séquentiel intégré est réalisé au premier trimestre de la grossesse
E. L'ADN fœtal circulant permet le dépistage de la trisomie 21 sur sang maternel
QCM 4
Parmi les propositions suivantes concernant l'identification d'une mosaïque 46,XX/47,XX,+21 obtenue à l'examen direct après trophocentèse, laquelle/lesquelles est/sont vraie(s) ?
A. Une contamination par des cellules maternelles doit être suspectée
B. Une trisomie 21 en mosaïque vraie doit être suspectée
C. Une mosaïque confinée au placenta doit être suspectée
D. Une IMG peut être proposée au regard de ces résultats
E. Le caryotype permet de distinguer une contamination maternelle d'une trisomie 21 en mosaïque vraie
QCM 5
Parmi les propositions suivantes, quelles sont celles justifiant un diagnostic préimplantatoire en France ?
A. Un couple ayant eu un enfant atteint d'une myotonie de Steinert
B. Un couple ayant eu un enfant atteint de daltonisme
C. Une mère conductrice de myopathie de Duchenne n'ayant pas eu d'enfant atteint
D. Un antécédent de trisomie 21 libre et homogène
E. Un couple dont les deux membres ont une mutation p.Phe508del à l'état hétérozygote
* TODO Chap 16 :noexport:
QCM
QCM 1
Concernant les prélèvements nécessaires pour les dépistages biochimiques :
A. Il peut être fait durant le 2e jour de vie
B. Il peut être fait dans le 3e jour de vie
C. Les prélèvements sont collectés sur un buvard
D. Les prélèvements sont envoyés à un centre régional
E. Une information spécifique est donnée au préalable du prélèvement
QCM 2
Concernant les prélèvements nécessaires pour les dépistages biochimiques :
A. Un consentement signé est nécessaire pour l'évaluation du risque de drépanocytose
B. Un consentement signé est nécessaire pour l'évaluation du risque de la mucoviscidose
C. Un consentement signé est nécessaire pour l'évaluation du risque de l'hyperplasie surrénale congénitale
D. Un enfant dont les deux parents sont nés aux Antilles doit bénéficier du dépistage ciblé de la drépanocytose
E. Un enfant dont la mère est née au Maghreb et dont le père n'est pas connu doit bénéficier du dépistage ciblé de la drépanocytose
QCM 3
Concernant les maladies dépistées par le dépistage biochimique :
A. Le taux de faux positif pour l'hyperplasie surrénale congénitale est important chez les enfants prématurés
B. Le dépistage de l'hypothyroïdie en France ne permet pas le dépistage des hypothyroïdies d'origine hypophysaire
C. Un dosage des hormones thyroïdiennes est nécessaire chez les enfants présentant une malformation médiane de la face
D. Les hyperphénylalaninémies sont toutes liées à un déficit de la phénylalanine hydroxylase
E. Une malformation génitale est souvent associée aux formes sévères d'hyperplasie surrénale congénitale chez les nouveaux nés 46,XX
QCM 4
Concernant le conseil génétique après dépistage :
A. Le dépistage de la drépanocytose permet de mettre en évidence la plupart des sujets hétérozygotes au locus β-globine
B. Le dépistage de la mucoviscidose permet de mettre en évidence la plupart des sujets hétérozygotes au locus CFTR
C. Un sujet porteur d'une forme classique d'hyperplasie surrénale est homozygote ou hétérozygote composite pour des allèles sévères
D. Le frère normal d'un sujet porteur d'une mucoviscidose à 2/3 de risque d'être hétérozygote si ses parents sont de phénotype habituel
E. Un sujet porteur d'une surdité dépistée en période néonatale a le plus souvent un parent sourd
QCM 5
Concernant le dépistage de la surdité :
A. Il est fondé sur l'utilisation des otoémissions acoustiques ou des PEA
B. La valeur prédictive négative du test est bonne
C. Tous les types de surdité sont détectables en période néonatale
D. L'objectif principal est de permettre la prise en charge précoce d'une surdité sévère permettant la mise en place d'une communication verbale si possible
E. Le nombre des faux positifs est important
* Cours
A propos de la prescription des examens génétiques, parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green none none highlight-green highlight-green)
A. Le patient (ou ses représentants légaux) doit signer un consentement écrit avant l’analyse
B.  Les examens génétiques ne peuvent pas être pratiqués chez les mineurs
C. Les examens génétiques peuvent être pratiqués uniquement chez les patients symptomatiques
D. Le prescripteur doit signer une attestation de consultation
E. Les résultats d’examens génétiques doivent être rendus en consultation par le prescripteur
* Cours
Les examens de génétique peuvent être prescrits uniquement par des médecins généticiens ou par des spécialistes appartenant à une équipe pluridisciplinaire en collaboration avec des généticiens.
Ils sont prescrits au décours d’une consultation, après information claire, loyale et appropriée du patient et/ou de ses représentants légaux. Un consentement écrit signé par le patient ou les représentants légaux est nécessaire. Le prescripteur doit également signer une attestation de consultation, dans laquelle il déclare avoir délivré l’information nécessaire au patient ou à ses représentants légaux quant à la nature des examens réalisés, les résultats et leurs implications.
Les analyses de génétique se font le plus souvent à partir d’un prélèvement sanguin périphérique. Parfois, l’analyse d’un autre tissu est indiquée (prélèvement salivaire, biopsie d’un organe atteint) : recherche d’une mosaïque, pathologie touchant préférentiellement certains organes, analyses du génome tumoral…
Les résultats sont toujours rendus en consultation par le prescripteur.
Les examens peuvent être pratiqués chez un patient symptomatique quel que soit son âge, à visée étiologique.
Chez les mineurs asymptomatiques, les examens génétiques ne sont pas indiqués sauf si le résultat a un impact direct sur le pronostic du patient et/ou sa prise en charge.
Chez les adultes, on peut être amené, dans certaines situations spécifiques, à effectuer des analyses génétiques chez des patients asymptomatiques :
    - diagnostic pré-symptomatique
    - conseil génétique de pathologie autosomique récessive (« porteurs sains »)
    - recherche d’hétérozygotie dans un cadre pré-conceptionnel en cas d’antécédent familial de pathologie autosomique récessive ou chez le conjoint d’un patient hétérozygote
    - fausses couches à répétition (≥3) pour recherche de translocation équilibrée
    - …
* TODO Chap 22 :noexport:
QCM 2
Dans la famille représentée ci-dessous, les garçons II.1 et II.2 sont atteints du syndrome de l'X fragile (FXS). On a indiqué le nombre de triplets CGG dans le gène FMR1 pour la mère et les enfants. Indiquez la/les proposition(s) vraie(s) :
u22-02-9782294745218
A. Le garçon II.2 présente une déficience intellectuelle plus importante que son frère II.1
B. La femme I.2 peut avoir des enfants porteurs d'un allèle normal, d'une prémutation ou d'une mutation complète
C. Il n'y a pas d'autre cas de déficience intellectuelle dans la famille. I.2 rapporte simplement une ataxie chez son père depuis l'âge de 65 ans mais cela ne peut pas avoir de lien avec le gène FMR1
D. Le génotype de II.4 a été déterminé dans le cadre d'un diagnostic prénatal et a mis en évidence chez le fœtus de sexe féminin respectivement 30 et 300 répétitions CGG. Vous annoncez aux parents qu'il s'agit d'une mutation complète et que le pronostic est le même que pour un garçon
QCM 3
Dans la famille représentée ci-dessous, l'enfant III.2, fille âgée de 4 ans présente un retard des acquisitions et des troubles du comportement de type autistique qui a fait évoquer un syndrome de l'X fragile (FXS) qui a été confirmé par la mise en évidence d'une mutation complète dans le gène FMR1. Quelle(s) sont la/les proposition(s) juste(s) ?
u22-03-9782294745218
A. La mère ou le père de la patiente III.2 est porteur d'une prémutation et leurs sœurs respectives (II.2 et II.5), qui sont enceintes de garçons, sont à risque d'être porteuses de la mutation familiale et d'avoir un fils atteint de FXS. Vous préconisez de faire réaliser d'urgence une analyse génétique chez eux dans le cadre du conseil génétique pour II.2 et II.5
B. Vous calculez que si II.3 est prémutée, sa sœur a 75 % de risque de l'être également
C. Après analyse génétique, il s'avère que la mère de la patiente III.2 est porteuse d'une prémutation. Cette jeune femme, II.3, a 31 ans et le souhait d'un troisième enfant. Vous l'informez qu'étant porteuse d'une prémutation, sa fertilité peut être impactée
D. Les enfants des patients porteurs d'une mutation du FXS sont tous porteurs d'une mutation complète car la mutation ne rétracte pratiquement jamais vers une prémutation ou un allèle normal
QCM 4
QCM 7
Dans le cas de la myotonie de Steinert, indiquez quelle(s) sont la/les proposition(s) juste(s) ?
A. C'est une maladie responsable d'une forme congénitale de maladie musculaire qui est extrêmement rare chez l'adulte
B. Une cataracte peut être la seule expression clinique de la myotonie de Steinert
C. Au sein d'une famille, si différentes formes cliniques sont observées, elles ont tendance à s'aggraver au cours des générations
D. Il n'y a pas d'atteinte cognitive dans la myotonie de Steinert
* Chap 23
QCM 5
Quelle(s) est/sont la/les caractéristique(s) des cancers du sein associés aux mutations du gène BRCA1 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green highlight-green highlight-green none )
A. La rapidité évolutive
B. Le profil triple négatif vis-à-vis des récepteurs aux œstrogènes à la progestérone et de l'amplification d'ERBB2
C. Une sensibilité particulière aux inhibiteurs de PARP
D. Leur présentation multifocale
E. Leur bon pronostic
* Chap 27 QCM 1
Dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, le calcul du dépistage combiné proposé au premier trimestre est basé sur :
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green none )
A. La mesure de la clarté nucale
B. L'âge maternel
C. L'âge paternel
D. les antécédents d'anomalie chromosomique dans la fratrie
E. La présence d'une cardiopathie congénitale
* Chap 27 QCM 2
Quel suivi régulier doit être proposé aux enfants porteurs d'une trisomie 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green highlight-green none highlight-green)
A. ORL
B. Ophtalmologique
C. Cardiaque
D. Urologique
E. Orthopédique
* Chap 27 QCM 3
Quelle(s) complication(s) est/sont à redouter chez l'adulte trisomique 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green none none highlight-green)
A. Sécheresse cutanée
B. Cataracte
C. Dysurie
D. Syndrome parkinsonien
E. Syndrome démentiel de type Alzheimer
* Chap 27 QCM 4
Quelles complications sont à redouter durant la première année de vie chez un(e) enfant porteur/euse de trisomie 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green )
A. Cataracte
B. Leucémie aiguë
C. Syndrome de West
D. Apnées du sommeil
E. Maladie cœliaque
* Chap 27 QCM 5
Les enfants porteurs de trisomies 21 sont plus fréquemment soumis à :
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green highlight-green none highlight-green highlight-green)
A. Apnées du sommeil
B. Infections
C. Tumeurs solides
D. Instabilité C1-C2
E. Diabète
* Chap 27 QCM 8
Quelle(s) est(sont) la(les) malformation(s) digestive(s) la(les) plus fréquente(s) chez un nouveau-né trisomique 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag ( highlight-green highlight-green highlight-green none)
A. Imperforation anale
B. Atrésie duodénale
C. Atrésie de l'œsophage
D. Présence d'une rate surnuméraire
E. Mésentère commun
* Chap 27 QCS 1
Le diagnostic de trisomie 21 en période anténatale s'effectue avec :
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none none none highlight-green)
A. Le dosage des marqueurs sériques maternels
B. L'échographie
C. L'âge de la mère
D. L'âge du père
E. Le caryotype fœtal
* Chap 27 QCS 2
Quelle est la malformation à rechercher en priorité à la naissance chez un enfant porteur de trisomie 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (highlight-green none)
A. Cardiaque
B. Digestive
C. Rénale
D. Cérébrale
E. Vertébrale
* Chap 27 QCS 3
Quel organisme est chargé de l'orientation des enfants trisomiques 21 ?
A. SESSAD
B. CAMSP
C. MDPH
D. CLIS
E. CDES
* Chap 27 QCS 4
Quelle complication biologique doit être recherchée régulièrement chez les enfants porteurs de trisomie 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none highlight-green none)
A. Hyperuricémie
B. Anémie
C. Hypothyroïdie
D. Hypernatrémie
E. Protéinurie
* Chap 27 QCS 5
Quelle complication néoplasique est à redouter particulièrement chez les enfants porteurs de trisomie 21 ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (none none none highlight-green none)
A. Lymphome
B. Sarcome
C. Tumeur cérébrale
D. Leucémie aiguë myéloïde
E. Hépatocarcinome
* TODO QCS 7 :noexport:
Quel est le risque de récurrence de trisomie 21 pour un couple ayant eu un enfant porteur de trisomie 21 secondaire à une mauvaise disjonction d'une translocation 14 ; 21 d'origine maternelle ?
A. 1 %
B. 100 %
C. 50 %
D. 15 %
E. 3 %
QCS 8
Quel est le risque de récurrence de trisomie 21 pour un couple ayant eu un enfant porteur d'une trisomie 21 libre et homogène ? L'âge de la femme est de 30ans :
A. 1 %
B. 100 %
C. 50 %
D. 15 %
E. 2 %
QCS 9
Trisomie 21 et procréation :
A. Les adultes porteurs de trisomies 21 sont stériles
B. Les enfants nés d'hommes trisomiques 21 sont tous porteurs de T21
C. Seulement les hommes porteurs de T21 sont stériles
D. Les personnes trisomiques 21 (T21 libre) ont un risque théorique de 50 % de conception trisomique 21
E. Les femmes trisomiques 21 n'ont pas de risque de donner naissance à un enfant trisomique 21
QCS 10
Les enfants porteurs de trisomie 21 :
A. N'acquièrent jamais la marche
B. Acquièrent le langage à la même période que les enfants non trisomiques
C. Ont une sensibilité à la douleur augmentée
D. Ne doivent pas être vaccinés
E. Peuvent réagir différemment à certains médicaments
QCS 11
La trisomie 21 :
A. Touche uniquement les populations européennes
B. Est la première cause de déficience intellectuelle d'origine génétique
C. Est médicalement nommé « mongolisme »
D. Est une pathologie acquise
E. Ne peut pas être diagnostiqué en période néonatale
* TODO Chap 28 :noexport:
QCM 1
La mucoviscidose est diagnostiquée classiquement en France :
A. Sur signes cliniques de bronchopathie chronique dans les premières années de vie
B. Au cours du suivi échographique de la grossesse par la découverte d'un intestin hyperéchogène
C. Par un dépistage systématique des nouveau-nés au troisième jour de vie
QCS 1
La mucoviscidose est une maladie monogénique :
A. Qui se transmet selon un mode de transmission dominant
B. Qui se transmet selon un mode de transmission récessif lié à l'X
C. Qui se transmet selon un mode de transmission autosomique récessif avec une pénétrance incomplète
D. Qui se transmet selon un mode de transmission récessif avec pénétrance complète
QCS 2
Le gène de la mucoviscidose (le gène CFTR) a été cloné :
A. Grâce à une stratégie gène candidat
B. Par une étude réussie de GWAS (pour genome-wide association study)
C. Par une étude directe en s'appuyant sur la connaissance de la séquence de la protéine
D. Par une stratégie de clonage positionnel
QCS 3
La fréquence des porteurs à l'état hétérozygote d'une mutation dans le gène CFTR dans la population française est de :
A. 1/100
B. 1/50
C. 1/30
D. 1/500
QCS 4
Quel est le risque pour un couple pris au hasard dans la population de donner naissance à un enfant atteint de mucoviscidose ?
A. 1/10 000
B. 1/4 000
C. 1/50 000
QCS 5
Quel est le risque a priori de donner naissance à un enfant atteint pour un couple dont l'un des conjoints est porteur d'une mutation dans le gène CFTR :
A. 1/60
B. 1/120
C. 1/240
D. 1/500
QCS 6
Quel est le risque a priori d'être porteur d'une mutation dans le gène CFTR pour le frère non malade d'un sujet atteint :
A. 1/2
B. 2/3
C. 1/4
D. 1/8
QCS 7
La mutation F508del (p.Phe508del) est la mutation la plus fréquente du gène CFTR. Il s'agit :
A. D'une mutation d'épissage
B. D'une mutation troncative
C. D'une délétion rompant le cadre de lecture
D. D'une délétion respectant le cadre de lecture
QCS 8
La majorité des 2 000 mutations identifiées dans le gène CFTR responsable de la mucoviscidose sont des mutations :
A. Faux-sens
B. Non-sens
C. Des insertions/délétions
D. Des expansions de triplets
E. Des grands réarrangements génomiques
* Chap 29
QCM 1
Concernant le syndrome de l'X fragile, quelles sont les propositions vraies ?
A. Il s'agit de la forme de déficience intellectuelle d'origine génétique la plus fréquente
B. La macro-orchidie est un élément essentiel du diagnostic chez les jeunes garçons
C. Les patients présentent souvent des troubles du spectre autistique
D. Certains patients ont un QI dans les normes
E. Les conductrices peuvent présenter une déficience intellectuelle
QCM 2
Concernant les prémutations du gène FMR1, quelles sont les propositions vraies ?
A. Elles correspondent aux allèles comportant 55 à 250 répétitions CGG
B. Le risque qu'elles soient transmises par un homme porteur à toutes ses filles est proche de 100 %
C. Elles sont associées à un risque d'insuffisance ovarienne prématurée
D. Le risque de syndrome neurodégénératif à début tardif (FXTAS) ne concerne que les hommes
E. Elles peuvent passer à la mutation complète lors d'une transmission paternelle
QCS 1
Concernant le syndrome de l'X fragile, quelles sont les propositions vraies ?
A. Il est peut-être causé par une mutation ponctuelle du gène FMR1
B. Les mutations surviennent le plus souvent de novo
C. La CGH-array confirme le diagnostic chez la plupart des patients
D. Les caractéristiques faciales ne sont ni constantes ni spécifiques
E. Le diagnostic prénatal peut être proposé à une femme dont le conjoint est porteur d'une prémutation
* Bonus : PEC BRCA
Prise en charge des femmes porteuses d'une mutation d'un gène BRCA
- À partir de 20 ans, palpation des seins et des creux axillaires tous les 6 mois.
- À partir de 30 ans, ou 5 ans avant le cas de cancer du sein s'il existe un cas avant 30 ans, IRM mammaire annuelle, complétée d'une seule incidence de mammographie.
- Avant 40 ans, en particulier chez les porteuses d'une mutation de BRCA1, après information, temps de réflexion et accompagnement psychologique mastectomie prophylactique.
- Après 40 ans et tout projet parental, annexectomie prophylactique.
* Bonus: Lynch
#+attr_html: :width 800 px
[[./img/lynch.png]]
* Bonus: PEC MMR
Prise en charge des porteurs et porteuses d'une mutation d'un gène MMR
- À partir de 20 ans, chromocoloscopie complète tous les deux ans.
- À partir de 30 ans, échographie endovaginale avec prélèvement endométrial par Pipelle de Cornier tous les deux ans.
- Après 40 ans et accomplissement du projet parental, hystérectomie avec ovariectomie prophylactique.
* Bonus: noms des gènes
| Forme héréditaire de cancer                                | Gène         | Name                                       |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| I. Activation constitutive de la cascade de transduction   |              |                                            |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| Cancer médullaire de la thyroïde (CMT)                     | RET          | REarranged during Transfection             |
| Cancer papillaire du rein                                  | MET          | Mesenchymal Epithelial Transition          |
| Maladie de Cowden                                          | PTEN         | Phosphatase and TENsin homolog,            |
| Maladie de Von Hippel Lindau                               | VHL          | idem                                       |
| Médulloblastome                                            | SUFU         | Suppressor Of Fused Homolog (hedgehog !)   |
| Neurofibromatose de type I                                 | NF1          | idem                                       |
| Polypose adénomateuse familiale                            | APC          | Adenomatous Polyposis coli                 |
| Syndrome de Gorlin                                         | PTCH         | PaTCH                                      |
| Tumeur de Wilms                                            | WT1          | Wil's Tumor                                |
* Bonus 2
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| II. Altération des points de contrôles du cycle cellulaire |              |                                            |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| Rétinoblastome                                             | RB1          | idem                                       |
| Mélanome malin                                             | CDKN2A       | Cyclin Dependent Kinase Inhibitor          |
| Syndrome de Li-Fraumeni                                    | TP53         | Tumor Protein                              |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| III. Altération des systèmes de réparation de l'ADN        |              |                                            |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
| Cancer du sein et de l'ovaire                              | BRCA1, BRCA2 | BReast CAncer                              |
| Polypose adénomateuse autosomique récessive                | MUTYH        | Mut Y DNA glycosylase                      |
|                                                            | MLH1         | MuLt Homolog                               |
| Syndrome de Lynch                                          | MSH          | DNA repair MiSmatcH                        |
| Xeroderma pigmentosum                                      | XP           | idem                                       |
|------------------------------------------------------------+--------------+--------------------------------------------|
* Bonus 3
| Autres                          |           |                                            |
|---------------------------------+-----------+--------------------------------------------|
| Cancers bronchiques             | ALK       | Activin receptor-Like Kinase 1             |
| Carcinomes colique, bronchiques | KRAS      | Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homolog |
| Carcinomes sein, ovaire         | HER2      | Human Epidermal growth factor Receptor 2   |
| Carcinomes+++, gliomes          | EGFR      | Epidermal Growth Factor Receptor           |
| GastroIntestinal STromal Tumor  | KIT       |                                            |
| Leucémies aigües myéloïdes      | FLT3      | Fms-Like Tyrosine kinase 3                 |
| Leucémies, mélanomes            | NRAS      | Neuroblastoma-RAS                          |
| Lymphome de Burkitt             | C-MYC     | Cellular MYeloCytomatosis                  |
| Lymphomes du manteau            | Cycline D |                                            |
| Mélanome                        | CD4       | Cluster of differentiation 4               |
| Mélanomes                       | BRAF      |                                            |
| Neuroblastomes                  | N-MYC     |                                            |
| Sarcomes, gliomes               | PDGFR     | Platelet-derived growth factor receptors   |
* Corrigés :noexport:
Entraînement 2
Chapitre 2
QCM 5 : A, B, E
QCM 6 : B, C, D
Entraînement 4
Chapitre 4
QCM 1 : B, D
Chapitre 5
QCM 1 : B, E
QCM 2 : B, C
QCS 1 : D
QCS 2 : E
QCS 3 : C
Entraînement 6
Chapitre 6
QCM 1 : A, C, D
QCM 2 : A, D
QCM 3 : B, C
QCM 4 : A, C, D
QCM 5 : A, B, D
QCM 6 : A, C
QCS 1 : B
QCS 2 : B
Entraînement 7
Chapitre 7
QCM 1 : A, B
QCM 2 : B, D
QCM 3 : A, C, E
QCS 1 : A
Entraînement 8
Chapitre 8
Hémopathies malignes
QCS 1 : E
QCS 2 : D
Tumeurs solides
QCM 1 : B, D
QCM 2 : A, B, D
QCM 3 : A, C, D
QCS 1 : C
Divers
QCM 1 : A, B
Entraînement 9
Chapitre 9
QCM 1 : A, C, D
QCM 2 : A, B, E
QCM 3 : A, B, C, D, E
QCM 4 : A, B, C, E
QCM 5 : B, C
QCM 6 : A, B, C
QCM 7 : B, C, D
QCM 8 : B, D
QCS 1 : E
QCS 2 : E
QCS 3 : A
Entraînement 10
Chapitre 10
QCM 1 : A, B, C, D
QCM 2 : A, B, C, D, E
QCM 3 : A, B, D, E
QCM 4 : A, B, C, D
QCM 5 : A, B, D
QCM 6 : A, B, C, E
QCM 7 : A, B, C, D, E
QCM 8 : A, C, D
QCM 9 : C, D
QCM 10 : A, C, E
QCM 11 : A, B
QCM 12 : C, D, E
QCM 13 : B, C, D, E
QCS 1 : C
Entraînement 11
Chapitre 11
QCM 1 : B, C, E
QCM 2 : A, B, D
QCM 3 : A, E
QCM 4 : B, C, D
QCM 5 : A, D, E
QCM 6 : B, C
QCM 7 : A, D, E
QCM 8 : C, D, E
QCM 9 : A, B, D, E
QCM 10 : A, C, E
Entraînement 12
Chapitre 12
QCM 1 : D, E
Entraînement 13
Chapitre 13
QCM 1 : A, B
QCS 1 : B
QCS 2 : C
QCS 3 : B
QCS 4 : E
QCS 5 : D
Entraînement 14
Chapitre 14
QCM 1 : B, D
QCM 2 : D, E
Entraînement 15
Chapitre 15
QCM 1 : B, C, E
QCM 2 : B, C, E
QCM 3 : A, C, E
QCM 4 : A, B, C
QCM 5 : A, C, E
Entraînement 16
Chapitre 16
QCM 1 : B, C, E
QCM 2 : B, D, E
QCM 3 : A, B, C, E
QCM 4 : A, C, D
QCM 5 : A, B, D, E
Entraînement 17
Chapitre 17
QCM 1 : B, C, D
QCM 2 : B, D
QCM 3 : A, C, D, E
QCS1 : A
Entraînement 18
Chapitre 18
QROC 1 :
- primauté de l'individu sur la société ;
- partage de l'information au sein de la famille ;
- droit à l'information ;
- recueil du consentement par écrit ;
- protection des personnes incapables de consentir ;
- droit de ne pas savoir ;
- utilité clinique et qualité des tests ;
- droit à un suivi médical individualisé et au conseil génétique ;
- respect de la confidentialité et de la vie privée ;
- égalité d'accès aux soins.
QROC 2 :
- avant la réalisation du test, une information détaillée doit être délivrée à la personne lors d'une consultation individuelle, en face-à-face avec un médecin spécialisé connaissant la maladie et ses aspects génétiques ;
- cette information devra être « loyale, claire, appropriée » et adaptée au niveau de compréhension afin de permettre une décision éclairée ;
- elle sera complétée, en expliquant le caractère héréditaire des maladies génétiques et le devoir de transmettre, le cas échéant, l'information aux apparentés.
QROC 3 :
- à l'issue des analyses, sauf volonté exprimée d'être tenue dans l'ignorance du diagnostic, le patient est informé des résultats obtenus de façon « loyale, claire, appropriée » et adaptée au niveau de compréhension ;
- seul le médecin prescripteur est habilité à rendre ces résultats lors d'une consultation individuelle ;
- les éléments d'informations communiqués doivent être résumés dans un document écrit.
QROC 4 : dans le cas de maladies héréditaires. La situation qui impose de se préoccuper d'informer la parentèle est ainsi décrite : « si une anomalie génétique grave dont les conséquences sont susceptibles de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins était diagnostiquée. »
QROC 5 : ce devoir d'information de la parentèle échoit en priorité au consultant. Le médecin doit aider la personne à transmettre l'information aux membres de sa famille, en désignant les personnes à risque et en remettant un résumé écrit des données à transmettre. Si la personne ne souhaite pas informer elle-même les membres de sa famille, elle peut demander par écrit au médecin prescripteur de procéder à cette information.
QROC 6 :
- le recueil du consentement de leurs représentants légaux est nécessaire, à savoir pour les mineurs, les titulaires de l'autorité parentale et, pour les majeurs sous tutelle, le tuteur ;
- dans tous les cas, leur assentiment à la réalisation de l'examen est également recherché, dans la mesure du possible, en fonction de leur degré de maturité et/ou de leur capacité de discernement ;
- les examens peuvent être prescrits chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle si celui-ci ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.
Entraînement 19
Chapitre 19
QROC 1 : le terme d'eugénisme a été inventé en 1883 par Francis Galton, cousin de Charles Darwin. Étymologiquement, on retrouve les termes grecs : eu qui signifie « bon » et genos qui signifie « naissance ». Ce mot désigne l'ensemble des méthodes (biologiques, génétiques, etc.) et pratiques (médicales, sociales, morales, etc.) dont l'objectif est d'améliorer le patrimoine génétique de l'espèce humaine.
QROC 2 : en effet, en France, depuis la loi du 17 janvier 1975 (loi Veil), l'interruption de grossesse pour motif médical (IMG) est possible à tout moment de la grossesse, en particulier lorsqu'« existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité, reconnue comme incurable au moment du diagnostic ».
QROC 3 :
- discussion collégiale pour toute décision d'IMG et toute indication de recours au DPI ;
- missions d'expertise (sur la conduite à tenir en cas de suspicion d'une affection fœtale) ;
- mission de santé publique (organiser des actions de formation, favoriser l'égal accès de tous au DPN et au DPI).
QROC 4 :
- discussion transdisciplinaire (praticiens en gynécologie-obstétrique, échographie obstétricale, génétique médicale et néonatologie/pédiatrie, psychologues, conseillers en génétique, etc.) ;
- prise en compte de l'avis de la femme enceinte après qu'elle ait été correctement informée ;
- analyse au cas par cas, de façon contextualisée ;
- respect de la loi de bioéthique.
QROC 5 :
- s'interroger sur les procédures d'information et de recueil du consentement en situation d'incertitude ;
- harmoniser des pratiques entre laboratoires par le biais de guidelines ;
- définir les compétences et l'expertise à acquérir (pour les biologistes en charge du rendu des résultats mais aussi pour les prescripteurs en charge de l'information) ;
- organiser échanges et collaborations entre les cliniciens prescripteurs et les biologistes pour une juste interprétation des données du séquençage dans le meilleur intérêt du patient.
Entraînement 20
Chapitre 20
QCM 1 : A, D, E
QCM 2 : A, B, C
QCM 3 : B, D
QCM 4 : A, D, E
QCM 5 : B, D, E
QCM 6 : C, D, E
QCM 7 : A, B, D
QCS 1 : C
Entraînement 21
Chapitre 22
QCM 1 :
A. Faux. Les répétitions en cause dans les gènes responsables de ces maladies sont polymorphiques dans la population générale. Il existe un seuil d'instabilité et un seuil de pathogénicité et les allèles au-dessus du seuil d'instabilité sont considérés comme anormaux (et parfois nommés prémutation, par exemple dans le cas du gène impliqué dans le syndrome de l'X fragile). Une néomutation serait le passage d'un allèle normal à un allèle au-dessus du seuil de pathogénicité, ce qui n'est pas observé.
B. Faux. Le mécanisme pathologique peut être un gain de propriété toxique de la protéine mutée mais aussi un gain de propriété toxique de l'ARN ou encore une perte de fonction du gène.
C. Faux. Les mutations peuvent se situer dans les régions promoteurs, les régions 5' et 3' transcrites mais non traduites, ainsi que dans les introns des gènes.
D. Vrai. Par ailleurs, le risque d'avoir un enfant atteint augmente de génération en génération pour le cas par exemple du syndrome X fragile.
QCM 2 :
A. Faux. Le mécanisme pathologique en cause dans FXS est une perte de fonction du gène lié à un nombre de répétitions supérieur à 200 CGG, associé à une méthylation anormale de la région promoteur. Il y a perte de fonction chez les deux frères.
B. Vrai. La femme I.2 a 50 % de probabilité de transmettre son allèle normal à chaque grossesse. Si elle transmet son allèle prémuté, il peut rester prémuté ou subir une transition en mutation complète. La probabilité de transition augmente avec la taille de l'allèle maternel et est de 100 % au-delà d'une prémutation maternelle de 100 CGG.
C. Faux. La femme I.2 a pu hériter sa prémutation de son père ou de sa mère. La prémutation est liée au syndrome neurologique FXTAS avec une pénétrance incomplète. Une recherche de prémutation couplée à un bilan clinique incluant une IRM cérébrale peut être proposée au père de I.2 pour déterminer si un FXTAS peut être à l'origine de ses troubles.
D. Faux. Environ la moitié des filles porteuses d'une mutation complète seront atteintes du FXS et en général avec une atteinte plus modérée que celle observée chez les garçons. Il n'est pas possible de préciser le pronostic en diagnostic prénatal.
QCM 3 :
A. Faux. L'un des parents est effectivement porteur car il n'y a pas de néomutation mais seules les femmes peuvent transmettent une mutation complète : la mère d'un patient atteint du FXS est conductrice obligatoire, quel que soit le sexe du patient. Elle peut être prémutée ou bien mutée (même si elle ne présente pas de déficience intellectuelle). Sans besoin de tester II.3 au préalable, il y a lieu d'informer II.2 de son risque a priori d'être conductrice.
B. Vrai. Si II.3 est prémutée, elle a reçu sa prémutation de son père I.1 ou de sa mère I.2. Un homme prémuté transmet sa prémutation à toutes ses filles (car FMR1 est sur le chromosome X) donc le risque pour II.1 serait de 100 %. Une femme prémutée transmet sa prémutation dans 50 % des cas. Sans connaître l'origine parentale de la prémutation de II.3, le risque pour sa sœur de l'avoir héritée aussi est donc de 75 %.
C. Vrai. Les femmes porteuses d'une prémutation peuvent présenter une insuffisance ovarienne précoce et notamment 20 % d'entre elles présentent une ménopause précoce.
D. Faux. Il est vrai que la mutation ne rétracte pratiquement jamais, mais :
- les garçons atteints de FXS n'ont pratiquement jamais d'enfants du fait de leur atteinte cognitive. Dans les rares cas décrits, leurs fils sont normaux (héritent du chromosome Y) et leurs filles sont prémutées (du fait d'une rétraction de la répétition durant la spermatogénèse) ;
- la moitié des fils et filles des femmes porteuses d'une mutation complète héritent l'allèle maternel normal.
QCM 4 :
A. Vrai. Les deux sexes sont atteints et transmettent la maladie et on observe également une transmission verticale père-fils.
B. Vrai. Le mode de transmission est autosomique dominant et la pénétrance complète
C. Faux. En France, le diagnostic prénatal est autorisé. La maladie de Huntington est une maladie qui répond aux critères de réalisation d'un diagnostic prénatal : « maladie d'une particulière gravité, incurable au moment du diagnostic ». Par ailleurs 6 % des patients présentent une forme juvénile.
D. Faux. L'individu II.7 est à risque d'être porteur de la mutation familiale mais pas encore malade.
QCM 5 :
A. Faux. L'individu II.3 peut avoir hérité la mutation maternelle et déclarer la maladie dans les années à venir. Dans la maladie de Huntington, il existe un biais paternel d'anticipation, avec un risque d'avoir un enfant atteint d'une forme juvénile, qui peut donc déclarer la maladie avant son père.
B. Faux. Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions et l'âge d'apparition de la maladie, mais une prédiction individuelle n'est pas possible, exceptée pour les tailles de mutations les plus petites ou les plus grandes qui sont associées à une expression tardive ou juvénile.
C. Faux. L'enfant III.4 peut avoir hérité la mutation paternelle sans biais majeur d'instabilité et déclarer une forme adulte de la maladie.
D. Faux. Le diagnostic présymptomatique est autorisé chez les mineurs seulement en cas de bénéfice pour la prise en charge ou un traitement avant l'âge de 18 ans, ce qui n'est pas le cas de la maladie de Huntington.
QCM 6 :
A. Faux. Les signes cliniques observés et l'aggravation de génération en génération sont fortement évocateurs d'une myotonie de Steinert et du phénomène d'anticipation.
B. Vrai. Le nombre de répétitions CTG est corrélé à l'expression de la maladie (âge d'apparition et gravité).
C. Faux. Le risque de transmettre l'allèle maternel avec la mutation est de 50 % et lors d'une transmission maternelle, il y a un risque d'instabilité majeur et un risque d'avoir un enfant atteint de la forme congénitale. La forme congénitale n'est pas exceptionnelle.
D. Faux. Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions CTG et la forme clinique, mais une prédiction individuelle n'est pas possible.
QCM 7 :
A. Faux. C'est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l'adulte.
B. Vrai. C'est le cas pour la forme minime à début tardif.
C. Vrai. C'est le phénomène d'anticipation.
D. Faux. Il peut y avoir une atteinte cognitive modérée dans la forme classique et sévère dans la forme congénitale.
Entraînement 22
Chapitre 23
QCM 1 : C, D, E
QCM 2 : A, B, D, E
QCM 3 : B, E
QCM 4 : B, D, E
QCM 5 : A, B, C, D
QCM 6 : B, D, E
QCM 7 : B, E
QCS 1 : E
Entraînement 23
Chapitre 25
QCM 1 : A, D, E
QCM 2 : B, C, D, E
QCM 3 : D, E
QCM 4 : A, C, D, E
QCM 5 : B, C, D, E
Entraînement 24
Chapitre 26
QCM 1 : A, C, D
QCM 2 : A, B
QCM 3 : A, B, C, D
QCM 4 : A, C
QCM 5 : D, E
QCM 6 : B, C, D
Entraînement 25
Chapitre 27
QCM 1 : A, B
QCM 2 : A, B, C, E
QCM 3 : A, B, E
QCM 4 : A, B, C, D, E
QCM 5 : A, B, D, E
QCM 6 : B, C
QCM 7 : C, D
QCM 8 : A, B, C
QCM 9 : D, E
QCS 1 : E
QCS 2 : A
QCS 3 : C
QCS 4 : C
QCS 5 : D
QCS 6 : D
QCS 7 : D
QCS 8 : A
QCS 9 : D
QCS 10 : E
QCS 11 : B
Entraînement 26
Chapitre 28
QCM 1 : A, B, C
QCS 1 : D
QCS 2 : D
QCS 3 : C
QCS 4 : B
QCS 5 : C
QCS 6 : B
QCS 7 : D
QCS 8 : A
Entraînement 27
Chapitre 29
QCM 1 : C, D, E
QCM 2 : A, B, C
QCS 1 : D

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 <title>probability vs odds</title>
 <desc>Comparison of probability and odds by CMG Lee.</desc>
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   <text  x="20" y="0.4ex" font-style="italic" fill="#000000">q</text>
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   <text x="-60" y="0.6ex">/</text>
   <text transform="translate(-180,0)"><tspan x="-160" dy="-0.5ex">Probability</tspan
    ><tspan x="0" font-style="italic">p</tspan><tspan x="0" dy="0.2ex">___</tspan
    ><tspan x="-55" dy="1ex">=</tspan><tspan x="-160" dy="0.8ex">or risk</tspan
    ><tspan x="0"><tspan font-style="italic">p</tspan><tspan dx="0.2ex">+</tspan
    ><tspan font-style="italic">q</tspan></tspan></text>
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   <use xlink:href="#p" transform="translate(-70,0)"/>
   <use xlink:href="#q"/>
   <text x="-45" y="0.6ex">:</text>
   <text transform="translate(-180,0)"><tspan x="-160" dy="0.4ex">Odds</tspan
    ><tspan x="-55">=</tspan><tspan x="0"
    ><tspan font-style="italic">p</tspan><tspan dx="0.4ex">:</tspan
    ><tspan font-style="italic" dx="0.2ex">q</tspan></tspan></text>
  </g>
 </g>
</svg>

---
theme: default
title: Nix for genetics
---
# Nix for genetics
## Powering a bioinformatics pipeline
Alexis Praga (M. D, Ph.D in Computer Science)
Besançon Hospital (France)
<!--
- accurate results : no mistake is allowed (diagnosis can be life changing)
- reproducible : we need to have the trust of other doctors
- fast : increasing demand !
Rare diseases 
- ... are rare : how to diagnosis things you don't see often ?
- mix of state-of-the art technology, computer science and human expertise
-->
---
transition: fade-out
layout: center
---
# Next-generation sequencing
<br/>
<br/>
<br/>
Bioinformatics: 1 million -> 1 000 candidates
<!--
- How does that work in practice ?
- We start from a blood sample. DNA is then extracted and "sequenced" (getting the DNA code)
- Raw data cannot be used on its own so it needs to be processed and filtered.
- The final output is a dataframe (i.e CSV) than a human can examine and try to find the diagnosis.
- We still a human (no AI)
- And bioinformatics is super important : if we filter too much, we miss the diagnosis. Not enough and the human won't be able to read the data.
-->
---
layout: two-cols-header
---
# Bioinformatics pipeline
```mermaid {theme: 'neutral', scale: 0.8}
graph LR
align --> call[call variant] --> annotate --> filter
db1([Database 1,2...]) --> annotate
db2([Database 5,6...]) --> filter
```
::right::
# Nix ? 
- Reproducible dependencies : ok ! (it's the law)
- High Performance Computing : ok !
- Manage workflow ?
- Manage databases ?
<!--
Quite simple : a set of command-line utilites that process (compressed) text data
External databases are basically text file .
How does nix fit into this ?
- hard-coded software version and dependencies -> that's an obligation for the laboratory. A small update means to run all checks... and there are expensive
- database could be managed ... but there are stored in a different folder. In theory it could be done (has been added a few month agay)
- manage execution ?
-->
---
# Nix : excellent community
```mermaid {theme: 'neutral'}
gantt
    dateFormat  YYYY-MM-DD
    excludes    weekends
    %% (`excludes` accepts specific dates in YYYY-MM-DD format, days of the week ("sunday") or "weekends", but not the word "weekdays".)
    section New Packages
    hap-py :active ,2024-01-25, 2024-02-01
    vep :active ,2024-01-23, 2024-02-01
    Multiqc  :active ,2023-08-15, 2024-02-01
    spip :active ,2023-08-06, 2024-02-01
    rtg-tools :active ,2023-05-06, 2024-02-01
    bioextalign :done ,2022-08-13,2022-10-21
    bio-bigfile :done ,2022-08-13,2023-11-30
    BioDBHTS  :done ,2022-08-13,2023-04-26
    bioperl :done ,2022-08-08,2022-08-10
    section Update
    Kent :done ,2023-03-27,2023-05-07
    nextflow :done ,2023-04-01,2023-06-15
    gatk  :done ,2022-08-09,2022-09-10
    gatk :done ,2022-09-16,2022-10-10
    Gatk-4.2.6.1 :done ,2022-09-15,2022-09-16
```    
<!--
- Very welcoming (Element, github)
- Several packages contributed upstream (some waiting)
- Not easy as in my spare time + 5k in github
-->
---
layout: quote
class: "text-center"
---
# Thank you !
And to: 
Besançon Hospital
Mésocentre de calcul de Franche-Comté
<br/>
<br/>
Contact: alexis.praga (at) proton.me
<br/>
<br/>
<Transform :scale="0.5">
Images courtesy of Flaticon
</Transform>
![](/img/ngs.png)
We are dealing with real world patients =

---
title: Groupes sanguins rares
author: Alexis Praga
...
# *Phénotype* rare
1. Absence d'expression d'un antigène érythrocytaire de fréquence élevé ("Bombay")
< 4/1000
Figure
::: notes
def la plus courant ("phénotype public négatif"). Anticorps "antipublic".
Ex: H:-1 ("bombay") en inde et à la réunion: déficit majeuren antigène H1 + allo anticorps naturel régulier contre cet Ag -> attention transfusion (réaction immunohémolytique aigùe !!)
Antigène "publiques" (cf figure)
Système KEL : k (KEL2), Kpb (KEL4)
Système LU : Lub
Antigène H
Mais également : JK3 (JK), Pk (P1PK), U (MNS), Vel# *Phénotype* rare
:::
# *Phénotype* rare
2. Absence d'expression de plusieurs antigènes d'un même groupe 
  - < 4/1000
TODO figure RH
::: notes
Groupes codé par plusieurs gènes, transmission par haplotype, 4/1000
- DCE/DCE : c- seul est 20% caucasien, e- est 2% mais combinaison 2 exceptionelle (77 cas en france)
- dCe/dCe = 2 haplotypes rares identiques
- dcE/dcE = 2 idem
:::
# *Phénotype* rare
3. Pas d'expression de plusieurs antigènes de plusieurs groupes (fréquence équilibrées (RH + KELL + FY...)
  - 4/100 000. 
  - Immunisation progressive
  - Ex: patient O avec antiRH5, KEL1, LE2, FY2, JK2, MNS4 = 1/100 000
::: notes
 contre plupart des antigènes manquant -> mélange complexe.
ex: chacun est relativement courant mais combinaison
Impasse transfusionelle !
:::
# *Phénotype* rare
4. Antigènes avec réactifs en quantité très limitée
  - Système Colton (CO), Dombrock (DO), Lutheran (LU)
::: notes 
  - phénotytpe GR rarement disponible pour centains antigènes (CO2, DO1)
  - pas de prévalence
  - patient CNRGS avec Ac antiFY1 et antiDO2 (association : 6%) : réactifs antiDO2 = quasiment que CNRGS
::: 
# *Génotype* rare
- < 4/1 000
- attention : un même phénotype peut venir de plusieurs génotypes
Ex
- RH:-18 seulement afro-antillais avec sur /RHCE/: combinaison de plusieurs variants homozygotes voirs hétérozygotes compositevs -> vu l'hétérogénéité moléculaire,il pourrait y avoir des anticorps antiRH18 de nature différente, donc il audrait respecter le génotype....
Image 
![Génotypes rare RHCE](https://ash.silverchair-cdn.com/ash/content_public/journal/blood/100/12/10.1182_blood-2002-01-0229/5/m_h82323472001.jpeg?Expires=1706281115&Signature=nd5cI93SW6UsJS5lbkKHtZ8xZYk8BXCsXnDtYqr2Sd5HjK4GdePsT3s08HDfkhw1aiX8f9njimIc-YkQNLF71GFTzpqqM5r18BcdC7ld6p61ecw9ySz140EKZNyQybNgxbC68r967GDFKq1ToMSmxdMAIJwNtvtisW4f6MCcmHw-MShogd6cuEqbEjrPcbOergpBQ6Hdrwjt5aVSgyvVfGJ-7mApLUSVsfvg2CCU0HDWtT3eUAHZ5Gfe8qlJO6T18-~W3fGDRw2QCgPVbWihRNtPzMLVdk9igIfNMguuwA1BpI9zGuWBJ~Sl7h~PIgGMjxPJ~EpDVtd23eRDRb3zVQ__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
https://ashpublications.org/blood/article/100/12/4223/88293/Rare-RHCE-phenotypes-in-black-individuals-of-Afro
::: notes
- ou bases moléculaires très différentes : ceAR/CE
- systme Dombrock (NB: 5 antigènes + phenotypenulle
:::
# Remarques 
-  Un antigène GR de faible fréquence ("privé") n'est pas rare !
- Confirmation = CNRGS dans tous les cas (difficile)
# Épidémiologies
- Seuil non consesuel pour la rareté :
  - 1/200, 1/400, 1/1000, 1/500 aux US
- Rareté relative : attention aux difficultés d'approvisionnement (eex: e- qui est à 2%)
- attention ethnie : RH neg (15% france) est rare en chine (ex des JO en 2008 à Pékin) ou FY-1-2 rare en france mais pas du tout is d'origin afro-antilase (< 70%)
- France: antilles, afrique subsaharienne, maghreb, asie ->_600 000 au moins ont un phénotype réthythrocitaire rare
  -  FY-1-2 400k 
  - MNS-5 et KEL7 9K et 6k
  Phénotype exceptionnel (cumule phon rare)
  - 16 CNRGS: YT:-1 VEL:-1
  - FY:-1,-2
  # Découverte 
  - fortuite (prétransfu, suivi grossese)
  - accident transfu
  - néonat (souffrance)
  - phénotypage érothryo (ex: KEL1 avec KEL:-1)
  - étude familiale
  - explorationspatho/anomalies membrane érythro: - syndrome Rhnull et phénotype RH-1-2-3-4-5,  syndrome mcleod XK:-1
  Répertoriés au CNRGS
  - estimé 1.6% des RH-1,2-,-3,-4,5 (4/10 000 et 411 répertories en 2007)
  - 46% sont FY-1-2
# CNRGS
  BNSP
Missions
- Études incompatibilités complexes (incompatibilité fœto-maternelle)
- Gestion registre patients avec groupes rare 
- Cconseil transfusionnel et choix du produit sanguin le plus approprié).
- Collection sérum + globules rouges rares 
- Panel d'hématies test de référénce
- eseignement, recherch
- 7500 poches
# CNRGS : technique
Cf https://efs-cnrgs.manuelprelevement.fr/DetailNew.aspx?id=A388
# Transfusion
- grossesse : surveille maladie hémolytique foetale (procréature quasi systématique incompatible . porte Ag diricté contre AG de freq iélevé)
- transfu: discuté au cas par cas CNRGS
  - pas assez d'unité au CNRGS: phénotype exceptionnels (RHnull : 5 individus), 1 donneu;), phénotype rare + RH contraiginant( RH-5 = 1 donneur)
  phéno rare avec alloimmunisation dans un groupe courant (ex: YT:-1 qui a des anticorps anti YT1 FY1 et MSN1 (2 donneur)) -> CNRGS essaie de respecté JKY1 et 2, FY1 et 3, MNS3 et 4

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<title>Lca</title>
<meta name="author" content="Alexis"/>
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<section id="sec-title-slide">
<h1 class="title">Lca</h1>
</section>
<section>
<section id="slide-orgbca3bfd">
<h2 id="orgbca3bfd">Odd et risque</h2>
<ul>
<li>Odd = cote (ou <b>chance</b>). Pour les courses de chevaux, Black Bounty a une cote de 1/500</li>
<li>Risque = <b>probabilité</b></li>
</ul>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides" class="fragment (t)">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-right" />
<col  class="org-right" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-right">Covid</th>
<th scope="col" class="org-right">Pas de covid</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">chocolat</td>
<td class="org-right">6</td>
<td class="org-right">1000</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">pas de chocolat</td>
<td class="org-right">200</td>
<td class="org-right">177777</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p class="fragment (t)">
Risque d&rsquo;avoir le covid en ayant mangé du chocolat \[\frac{6}{6 + 1000}\]
Cote d&rsquo;avoir le covid en ayant mangé du chocolat \[\frac{6}{1000}\]
</p>
<div id="org1bc9be7" class="figure">
<p><object type="image/svg+xml" data="./img/probability_vs_odds.svg" class="fragment (t)" width="500px">
Sorry, your browser does not support SVG.</object>
</p>
</div>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgf8c8765">
<h2 id="orgf8c8765">Odd ratio et risque relatif</h2>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-right" />
<col  class="org-right" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-right">Covid</th>
<th scope="col" class="org-right">Pas de covid</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">chocolat</td>
<td class="org-right">6</td>
<td class="org-right">1000</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">pas de chocolat</td>
<td class="org-right">200</td>
<td class="org-right">177777</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<ul>
<li>risque relatif =</li>
</ul>
<p>
\[
\frac{\textrm{risque d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat}}{\textrm{risque de l'avoir *sans* chocolat}} =\frac{\frac{6}{6+1000}}{\frac{200}{200+177777}} = 5.31\]
</p>
<ul>
<li class="fragment">odd ratio = \[\frac{\textrm{chance d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat}}{\textrm{chance de l'avoir *sans* chocolat}} = \frac{\frac{6}{1000}}{\frac{200}{177777}} = 5.33\]</li>
</ul>
<p class="fragment (t)">
Pareil ?
</p>
</section>
</section>
<section>
<section id="slide-orgea4fdcd">
<h2 id="orgea4fdcd">Avantage de l&rsquo;odd ratio</h2>
<p>
On peut raisonner sur un échantillon ! On compte tous les cas covid et on fait un échantillions des cas non covid. Par exemple
</p>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-right" />
<col  class="org-right" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-right">Covid</th>
<th scope="col" class="org-right">Pas de covid</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">chocolat</td>
<td class="org-right">6</td>
<td class="org-right">1000</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">pas de chocolat</td>
<td class="org-right">200</td>
<td class="org-right">177777</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>
devient
</p>
<table border="2" cellspacing="0" cellpadding="6" rules="groups" frame="hsides">
<colgroup>
<col  class="org-left" />
<col  class="org-right" />
<col  class="org-right" />
</colgroup>
<thead>
<tr>
<th scope="col" class="org-left">&#xa0;</th>
<th scope="col" class="org-right">Covid</th>
<th scope="col" class="org-right">Pas de covid</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="org-left">chocolat</td>
<td class="org-right">6</td>
<td class="org-right">10</td>
</tr>
<tr>
<td class="org-left">pas de chocolat</td>
<td class="org-right">200</td>
<td class="org-right">1700</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>
Quel serait l&rsquo;odd ratio ?
</p>
<p class="fragment (t)">
\[\frac{\frac{6}{100}}{\frac{200}{1700}} = 5.1\]
</p>
<p>
Hypothèse : cas rares&#x2026;
</p>
</section>
</section>
</div>
</div>
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// Full list of configuration options available here:
// https://github.com/hakimel/reveal.js#configuration
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// Plugins with reveal.js 4.x
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</body>
</html>

#+TITLE: Lca
#+OPTIONS: toc:nil timestamp:nil num:nil author:nil
#+OPTIONS: reveal_width:2100 reveal_height:1500
#+HTML_HEAD: <style type="text/css">
#+HTML_HEAD:  ol#li { list-style-type: upper-alpha; }
#+HTML_HEAD: </style>
#+REVEAL_TRANS: nil
#+REVEAL_ROOT: reveal.js/
* Odd et risque
- Odd = cote (ou *chance*). Pour les courses de chevaux, Black Bounty a une cote de 1/500
- Risque = *probabilité*
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
|                 | Covid | Pas de covid |
|-----------------+-------+--------------|
| chocolat        |     6 |         1000 |
| pas de chocolat |   200 |       177777 |
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Risque d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat $$\frac{6}{6 + 1000}$$
Cote d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat $$\frac{6}{1000}$$
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
#+attr_html: :width 500px
[[./img/probability_vs_odds.svg]]
* Odd ratio et risque relatif
|                 | Covid | Pas de covid |
|-----------------+-------+--------------|
| chocolat        |     6 |         1000 |
| pas de chocolat |   200 |       177777 |
- risque relatif =
\[
\frac{\textrm{risque d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat}}{\textrm{risque de l'avoir *sans* chocolat}} =\frac{\frac{6}{6+1000}}{\frac{200}{200+177777}} = 5.31\]
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
- odd ratio = \[\frac{\textrm{chance d'avoir le covid en ayant mangé du chocolat}}{\textrm{chance de l'avoir *sans* chocolat}} = \frac{\frac{6}{1000}}{\frac{200}{177777}} = 5.33\]
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Pareil ?
* Avantage de l'odd ratio
On peut raisonner sur un échantillon ! On compte tous les cas covid et on fait un échantillions des cas non covid. Par exemple
|                 | Covid | Pas de covid |
|-----------------+-------+--------------|
| chocolat        |     6 |         1000 |
| pas de chocolat |   200 |       177777 |
devient
|                 | Covid | Pas de covid |
|-----------------+-------+--------------|
| chocolat        |     6 |           10 |
| pas de chocolat |   200 |         1700 |
Quel serait l'odd ratio ?
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
\[\frac{\frac{6}{100}}{\frac{200}{1700}} = 5.1\]
#+ATTR_REVEAL: :frag (t)
Hypothèse : cas rares...

[build]
publish = "dist"
command = "npm run build"
[build.environment]
[[redirects]]
from = "/.well-known/*"
to = "/.well-known/:splat"
status = 200
[[redirects]]
from = "/*"
to = "/index.html"
status = 200
NODE_VERSION = "20"

---
layout: cover
coverAuthor: Alexis Praga
title: Bisonex
coverDate: 18/04/2024
themeConfig:
  paginationPagesDisabled: [1]
---
# BisonEx
## Un pipeline bioinformatique de ré-interprétation d’analyses constitutionnelles d’exome 
<!--
Remercier jury + public
-->
<img id="logo-univ" position="absolute" width="100pt" bottom="4%" right="4%" src="img/univ-fcomte.svg">
<img id="logo-univ" position="absolute" width="200pt" bottom="4%" right="20%" src="img/ufr-smp.png">
<img id="logo-univ" position="absolute" width="200pt" top="1%" right="4%" src="img/chub.jpg">
---
---
- Consultations de maladies rares (Centre de Génétique Humaine)
- _Exome_ souvent prescrit après un premier bilan
    - 1% de l'ADN
    - rendement diagnostic 32% 
    - sous-traité à un laboratoire privé accrédité
<!--
Depuis 2017, bilan "débrouillage" : ACPA/caryotype
1% = codant pour des protéines => rôle important et d'ailleur rendement diagnostic intéressant (mais dépend des malades)
-->
---
layout: image-right
backgroundSize: 100%
image: /img/ngs.png
---
</v-clicks>
<!--
Errance = sans diag :  soit pas de cause génétique, soit limite technologique ou scientifique
- Intéressant de regarder les données déjà ré-analysées (ex: nouveaux gènes) -> ok
- Idéal = notre propre pipeline -> déjà développé
Décrire figure puis dire où on se place
- non utilisable par un humain (volume trop important): nécessité d'un traitement bioinformatique
- détermine différence par rapport à une référence (= variants)
- filtre (millions candidations -> 1000 candidates)
- besoin d'un biologiste (> IA not. expérience)
-->
```
<!-- Les "3 A"
Doublons = reads qui sont probablement des doublons des fragments d'ADN originel (artefact)
Recalibration: détecter et corriger les erreurs systématiques dans les scores de qualité (donnés par le séquencaire)
NB: Biais possible = biochimique (libraire, séquencage), du séquenceur lui-mêm...
En pratique, on fait un modèle à partir des mesures et on ajuste en fonction
Précisions pour les questions
Filtre 1 = profondeur <= 30, nb reads porteur <= 10 et variants dans dbSNP non rare (MAF >= 0.01) et non pathologique selon clinvar
Filtre 2 = on enlève les variants non codants, integnéique, UTR, intronique, pseudogène, micro ARN sauf si score d'épissage > 
-    spip.cutoff = 30
-    spliceai.cutoff = 0.2
 -->
---
---
```mermaid
flowchart LR
  subgraph un [Post-alignement]
    direction TB
    B[Marquage des doublons] --> C[Recalibration]
  end
  subgraph deux [Annotation et filtre]
    direction TB
  end
  un --> D[Appel de variant] --> deux
  A["Alignement"] --> un
    E[Filtre 1] --> F[Annotation] --> G[Filtre 2]
# 1. Pipeline
---
layout: image-right
image: /img/dependencies.svg
backgroundSize: 100%
section: Reproductibilité, portabilité
---
# 2. Reproductibilité
</v-clicks>
<!--
-->
---
layout: image-right
image: /img/pullrequests.svg
backgroundSize: 100%
---
Incorporation dans Nix :
- 3/6 déjà utilisables par la communauté (nixpkgs)
- 6 logiciels + 3 dépendences
# 2. Reproductibilité
---
layout: image-right
image: /img/executors.png
backgroundSize: 85%
---
<v-clicks every="1">
- Maîtrise des risques liés au matériel
</v-clicks>
<!--
principe: définir chaque bloc de calcul dans un langage qui est indépendant de l'architecture.
- Exécution sur de multiples architectures (super-calculateur...)
**Nextflow**
# 2. Portabilité 
Pour donner une idée, 12h de calcul sur un portable
-->
---
section: Validation
---
- *In silico*
<!--
GIAB: séquencage de plusieurs patients, chacun sur plusieurs technologies. 
définition de variants de référence sur des intervalles de confiance
permet de définir des vrais positifs, faux positifs, faux négatifs -> calcul de performance
-->
- "Gold standard" sur patients de référence (Genome In A Bottle Consortium)
---
---
Patient NA12878
- séquencé à Centogène
- analysé par notre pipeline
<br/>
| Type | Sensibilité| Valeur Prédictive Positive  |
|------|------------|-----------------------------|
| Indel| 0.954      | 0.775                       | 
| SNV  | 0.983      | 0.965                       | 
- ADN commandé à Coriell
# 3. Validation: séquencage et pipeline
---
layout: image-right
image: /img/varben.png
backgroundSize: 95%
---
# In silico
- Patient de synthèse avec **varben**
- 126 variants confirmés en Sanger
  - 1 non inséré
  - 1 filtré sur la profondeur (21 < 30)
  - 124 retrouvés 
<!--
13 homozygotes classifiés hétérozygotes
-->
---
---
# In silico
Données simulées avec **simuscop**
---
layout: two-cols
---
- Reproductible
- Portable
- Performant
- Validation à affiner
- Recherche nouveaux diagnostics en cours
<v-click>
**Merci de votre attention !**
</v-click>
<!--
Nombreuses améliorations possibles
Validation: faire passer tous les tests
Nouveaux diag à creuser
Étude impact du génome de réference
-->
# Nouveaux diagnostics
1 Variant de Signification Indéterminé sur *SPEN*
- Foetus avec malformation cardiaque
- Radio-Tartaglia syndrome 
  - malformation cardiaque possible
  - pas de foetus décrit
::right::
#
<img src="/img/spen.png" width=60%>
<img src="/img/spen-decipher.png" width=40%>
<!--
Stratégie : nouveau "clinical synopsis" dans OMIM sur exome neg
1 fois dans clinvar, vous
non présent dans gnomad4 genome et < 1e-5 dans gnomadexome
qq score bioinfo en faveur (CADD)
probablement pas d'atteinte de l'épissage (spip, spliceai)
a neurodevelopmental disorder characterized by global developmental delay with impaired intellectual development, speech delay, and variable behavioral abnormalities. Affected individuals show 
hypotonia, mild motor difficulties, and craniofacial dysmorphism. Brain imaging may show nonspecific defects; rare patients have seizures or pyramidal signs. A subset of individuals may have congenital heart defects, precocious puberty, and obesity in  
Syndrome décrit en 2021
- trouble du neurodeveloppement, dysmorphie craniofaciale
- certains ont une malformation cardique
Abnormal plantar dermatoglyphics; Antenatal onset; Hypoplastic right heart; Increased nuchal translucency;
Plagiocephaly; Tricuspid stenosis
Ségrégation en cours...
-->
---
layout: center
---
# Conclusion
<!--
-->
---
---
# Non-infériorité
```mermaid
flowchart LR
  A[Exomes \n 1178] --> B[Données brutes \n 248]
  B --> C[Réanalyse] --> D1[Négatifs \n 153] & D[Positifs \n 98]
  D --> E[Retrouvés \n 94] & F[Filtré \n 4] 
  F --> G[Confirmés Sanger \n 4]
  style G fill:#ff7b7b
  style E fill:#aeca7d
```
<v-click>
- 3 variants filtré sur la profondeur (*CHD3*, *GABRA5*, *RRAS2*)
- 1 variant sur le nombre de reads porteurs (*PITX3*)
</v-click>
<!--
Gène      Profondeur  Reads porteurs 
*CHD3*    **27**          22             
*PITX3*   34          **8**              
*GABRA5*  **15**          6              
*RRAS2*   **29**          14             
-->
section: Réinterprétation
7 étiquetés htz au lieu d'hmz
- 126 même variants
  - 1 non appelé (3 read sur 34)
  - 1 manqué
  - 2 en dehors du kit de capture
  - 122 retrouvés
<!--
-->
---
---
<!--
Ici pipeline seul
-->
Données google intéressantes car nombreuses possibiliés (capture, séquenceur, patient). En résumé 
Bisonex semble plus performant: impact du génome de réference (version avec ALT ?)
illuste problème de la reproductibilité
- 7 Patients GIAB
  - 3 kits de capture
  - 2 séquenceurs (HiSeq4000, Novaseq)
  - alignement et appel de variant identiques
- Google (Baid et al. 2022)
# 3. Validation
layout: image-right
image: /img/giab_both_run.svg
backgroundSize: 100%
Bon résultats pour SNV (définir)
Indel: performances moindres, surtotu du à un nombre de faux positifs, 
qui ne sont pas du à une discordance sur le gène ou l'allèe
Surtout des petites délitino 1-5bp
# 3. Validation  
En pratique, cela permet de répondre en partie au  SH-GTA-16 
"en cas d’incident perturbant l’exécution du pipeline ou le
transfert des fichiers ainsi que des procédures de récupération/sauvegarde des
données en cas de perte." 
-> restart automatique depuis le dernier "bloc" exécuté
Et permet de s'exécuter sur de nombreuses architectures !
-->
---
layout: image-right
image: /img/speedup.svg
---
- Mésocentre de Franche-Comté
- Parallélisation de l'alignement
- 1 patient = 5h de calcul
- 20 patients/jour
<!--
Application de nextflow sur supercalculateur 
2 étapes les plus coûteuses = alignement, appel de variant
alignement = trivialement parallélisable
appel de variant = exploitation du processeur mais parallélisation non faite pour le moment
# 2. Performances
backgroundSize: 100%
<!--
open-source
utilisable via un dépôt commun (nixpkgs)
-->
actullement: spip, vep et multiqc en attente
2 outils important pour comparer les résultats à des réference
Graphique : soumissions à la communité avec le délai entre la soumission initiale et l'acceptation
Certains ont été longs...
Apport sur des outils importants non disponibles !: appel de variant (gatk), annotation (vep), score d'épissage (spip), 
- pour avoir une expérience reproductible, il faut déjà un environnement logiciel qui le soit !
1.  SH-GTA-16: version définie de tous les logiciels et une mise à jour implique une requalification
 pas de mise à jour sauvage !
2. en cas de panne, on veut retrouver exactement le même environnement
nix répond à cette problématique (exactement)
1. bloque la version de tous les logiciels
2. quelque soit l'ordinateur (Linux +/- OSX)
3. environnement logiciel de "production" identique à celui validation
Comment assurer au COFRAC des résultats reproductibles ?
<br/>
<v-click>
**Nix**
</v-click>
<v-clicks every="1">
Patients en errance diagnostique
<v-clicks every="1">
- ré-interprétation à la demande 
- données brutes **disponibles depuis 2022** 
- **pipeline maison** (v0.1 par Dr. A. Overs) 
# 1. Contexte
Maladies rares par opposition aux cancers
# 1. Contexte
section: Introduction
Laboratoire de Génétique, CHU Minjoz, Besançon
theme: academic

#+title: Visual disorders, the prosopometamorphopsia and prosopagnosia type in the early days after the onset of brain hemorrhagic stroke – a case report
#+subtitle: Neurocase: The Neural Basis of Cognition (2014)
#+date:
#+options: toc:nil
#+startup: beamer
#+LATEX_CLASS: beamer
#+BEAMER_THEME: Singapore
#+latex_header_extra: \usepackage{subfig}
#+latex_header_extra: \titlegraphic{\includegraphics[height=0.3\textheight]{metamorph.png}}
** A rare case
Only 2 papers !
#+BEGIN_EXPORT latex
% Definition of circles
\def\firstcircle{(0,0) ellipse (3cm and 2cm)}
\def\secondcircle{(0:5cm) ellipse (3cm and 2cm)}
\colorlet{circle edge}{blue!50}
\colorlet{circle area}{blue!20}
\tikzset{filled/.style={fill=circle area, draw=circle edge, thick},
    outline/.style={draw=circle edge, thick}}
\setlength{\parskip}{5mm}
% Set A and B
\begin{tikzpicture}
    \begin{scope}
        \clip \firstcircle;
        \fill[filled] \secondcircle;
    \end{scope}
    \draw[outline] \firstcircle node {Cannot recognize faces};
    \draw[outline] \secondcircle node {View deformed faces };
    \node[anchor=south] at (current bounding box.north) {Our case};
\end{tikzpicture}
#+END_EXPORT
#+latex_header_extra: \usepackage{tikz}
** History
Patient with hypertension, cardiac issues in the family $\implies$ test
#+BEGIN_EXPORT latex
%    \caption{Bulge of a blood vessel}
%\end{figure}
\begin{figure}
    \subfloat{\includegraphics[width=0.5\linewidth]{aneurysm.png}}\hfill 
    \subfloat{\includegraphics[scale=0.8]{stent.png}}
    \caption{Bulge of a blood vessel(left) and its surgery (right)}
\end{figure}
#+END_EXPORT
** Follow-up 
Treatment : aspirine, clopidogrel (avoid blood clots)
- +1 day : bleeding inside the brain $\implies$ decrease pressure in the brain,
  aspirin removed
- after surgery : trouble with face recognition ! $\implies$ by voice
- +4 days : **distorted** faces !
\pause
Assessment :
- visual perception : OK
- long-term memory : OK
- learning new information : OK ?
- face recognition : unclear
** Face 
Less/more favorable :
- "puffy, swollen",  "monkey", "midget"
- younger, smooth skin, clean
\vspace*{0.5cm}
Variable !
- more familar = more distorted
- swollen $\implies$ flattened
- "the longer I watch, the more it changes"
- gradual improvement but relapses
- light and shadows
- emotions on the face
    
** No treatment
- Inform the patient (stress !!)
- Emotional support
Our patient : no symptoms one month later
** Why ?
***  Face recognition                                  :B_block:
    :PROPERTIES:
    :BEAMER_COL: 0.48
    :BEAMER_ENV: block
    :END:
    Affected area = processing and storage of visual information (faces) 
    [[file:temporo_occipital.png]]
*** Deformated faces too...                                     :B_block:
    :PROPERTIES:
    :BEAMER_COL: 0.48
    :BEAMER_ENV: block
    :END:
    Distorsion implies troubles with face recognition ?
    
    More studies needed !
** Sources
Pictures : 
- Wikipedia
- Trojano, Luigi, et al. "Unilateral left prosopometamorphopsia: a neuropsychological case study." Neuropsychologia 47.3 (2009): 942-948.

%%
%% This is file `environ.sty',
%% generated with the docstrip utility.
%%
%% The original source files were:
%%
%% environ.dtx  (with options: `package')
%% 
%%   __________________________________
%%   Copyright (C) 2007  Will Robertson
%% 
%%   License information appended.
%% 
\ProvidesPackage{environ}[2008/06/18 v0.2 A new way to define environments]
\def\environbodyname#1{\def\env@BODY{#1}}
\environbodyname\BODY
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  \def\env@finalcode{#1}}
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  \expandafter\long\expandafter\def\csname#1\endcsname}
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\long\def\trim@trim@@#1Q#2{#1}
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\unless\ifdefined\collect@body
  \newtoks\@emptytoks
  \newtoks\@envbody
  \def\collect@body#1{%
    \@envbody{\expandafter#1\expandafter{\the\@envbody}}%
    \edef\process@envbody{\the\@envbody\noexpand\end{\@currenvir}}%
    \@envbody\@emptytoks \def\begin@stack{b}%
    \begingroup
    \expandafter\let\csname\@currenvir\endcsname\collect@@body
    \edef\process@envbody{%
      \expandafter\noexpand\csname\@currenvir\endcsname}%
    \process@envbody
  }
  \def\push@begins#1\begin#2{%
    \ifx\end#2\else
      b\expandafter\push@begins
    \fi}
  \def\addto@envbody#1{%
    \global\@envbody\expandafter{\the\@envbody#1}}
  \def\collect@@body#1\end#2{%
    \edef\begin@stack{%
      \push@begins#1\begin\end \expandafter\@gobble\begin@stack}%
    \ifx\@empty\begin@stack
      \endgroup
      \@checkend{#2}%
      \addto@envbody{#1}%
    \else
      \addto@envbody{#1\end{#2}}%
    \fi
    \process@envbody}
\fi
\long\def\Collect@Body#1{%
  \@envbody{\expandafter#1\expandafter{\the\@envbody}}%
  \edef\process@envbody{\the\@envbody\noexpand\end{\@currenvir}}%
  \@envbody\@emptytoks \def\begin@stack{b}%
  \begingroup
  \expandafter\let\csname\@currenvir\endcsname\Collect@@Body
  \edef\process@envbody{%
    \expandafter\noexpand\csname\@currenvir\endcsname}%
  \process@envbody
}
\long\def\Push@Begins#1\begin#2{%
  \ifx\end#2\else
    b\expandafter\Push@Begins
  \fi}
\long\def\Addto@Envbody#1{%
  \global\@envbody\expandafter{\the\@envbody#1}}
\long\def\Collect@@Body#1\end#2{%
  \edef\begin@stack{%
    \Push@Begins#1\begin\end\expandafter\@gobble\begin@stack}%
  \ifx\@empty\begin@stack
    \endgroup
    \@checkend{#2}%
    \Addto@Envbody{#1}%
  \else
    \Addto@Envbody{#1\end{#2}}%
  \fi
  \process@envbody}
\def\NewEnviron{%
  \let\env@newcommand\newcommand
  \let\env@newenvironment\newenvironment
  \env@NewEnviron}
\def\RenewEnviron{%
  \let\env@newcommand\renewcommand
  \let\env@newenvironment\renewenvironment
  \env@NewEnviron}
\def\env@NewEnviron#1{%
  \@ifnextchar[
    {\env@new@i{#1}}
    {\env@new@iii{#1}{}}}
\def\env@new@i#1[#2]{%
  \@ifnextchar[
    {\env@new@ii{#1}[#2]}
    {\env@new@iii{#1}{[#2]}}}
\def\env@new@ii#1[#2][#3]{%
  \env@new@iii{#1}{[#2][#3]}}
\long\def\env@new@iii#1#2#3{%
  \@temptokena={\env@new{#1}{#2}{#3}}%
  \@ifnextchar[{%
    \the\@temptokena
  }{%
    \expandafter\the\expandafter
      \@temptokena\expandafter[\env@finalcode]%
  }}
\long\def\env@new#1#2#3[#4]{%
  \env@newenvironment{#1}{%
    \expandafter\Collect@Body\csname env@#1@parse\endcsname
  }{#4}
  \longdef@c{env@#1@parse}##1{%
    \csname env@#1@save@env\endcsname##1\env@nil
    \csname env@#1@process\endcsname##1\env@nil}%
  \expandafter\env@newcommand
    \csname env@#1@save@env\endcsname#2{\env@save}%
  \expandafter\env@newcommand
    \csname env@#1@process\endcsname#2{#3\env@ignore}}
\long\def\env@save#1\env@nil{%
  \expandafter\edef\env@BODY{%
    \unexpanded\expandafter
      \expandafter\expandafter{\trim@spaces{#1}}}}
\long\def\env@ignore#1\env@nil{}
\newcommand\NewEnvironment{%
  \let\env@newenvironment\newenvironment
  \let\env@newcommand\newcommand
  \Make@Environment}
\newcommand\RenewEnvironment{%
  \let\env@newenvironment\renewenvironment
  \let\env@newcommand\renewcommand
  \Make@Environment}
\newcommand\Make@Environment[2]{%
  \expandafter\let\csname env@args@#1\endcsname\ignorespaces
  \env@newenvironment{#1}{%
    \expandafter\Collect@Body\csname env@@#1\endcsname}{\ignorespacesafterend}%
  \longdef@c{env@@#1}##1{%
    \csname env@@@#1\endcsname{%
      \csname env@args@#1\endcsname##1\unskip}}%
  \longdef@c{env@@@#1}##1{#2}}
\newcommand\EnvironArgs[1]{%
  \@ifnextchar[
    {\Env@Args{#1}}
    {\Env@Args{#1}[0]}}
\long\def\Env@Args#1[#2]{%
  \@ifnextchar[
    {\Env@@@Args{#1}[#2]}
    {\Env@@Args{#1}[#2]}}
\long\def\Env@@Args#1[#2]#3{%
  \expandafter\renewcommand\csname env@args@#1\endcsname[#2]{%
    #3\ignorespaces}}
\long\def\Env@@@Args#1[#2][#3]#4{%
  \expandafter\renewcommand\csname env@args@#1\endcsname[#2][#3]{%
    #4\ignorespaces}}
%% 
%% Copyright (C) 2007 by Will Robertson <wspr81@gmail.com>
%% 
%% Distributable under the LaTeX Project Public License,
%% version 1.3c or higher (your choice). The latest version of
%% this license is at: http://www.latex-project.org/lppl.txt
%% 
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%% by Will Robertson.
%% 
%% This work consists of the file  environ.dtx
%%           and the derived files environ.pdf,
%%                                 environ.sty, and
%%                                 environ.ins.
%% 
%%
%% End of file `environ.sty'.