* <2022-09-04 Sun> Running
10min + 7min uphill + 10min

***** Exome

***** Panel

* AMyotrophie spinale infantile

* TODO 17q12 del
* 47XXX
X le plus souvent maternelle
1/1000
forte proportion asympto
- taille plus grande
- fertilité le plus souvent normale mais plus d’IOP (3% des IOP)
- basse QI ? remise en question sur anciennes études
* 47XYY
1/1000
Phénotype normal
- grande taille
- généralement fertile mais infertilité un peu augmenté
- pas de DI
* TODO Achondroplasie
* Amyotrophie spinale infantile

- hypotonie axilae majeure + déficit moteur 4 membre prédominante MI ->_attitue en "batriacien"

- *hypotonie axiale* majeure + déficit moteur 4 membre prédominante MI ->_attitue en "batriacien"

- fasculation de la lange (à chercher !)
- mais éveil norma

- *fasciculation de la langue* (à chercher !)
- mais *éveil normal*

Locus sMA

*** Diagnostic
**** Délétion homozygote
ACRS
création d’un site de restriction artificiel sur SMN2 uniquement + 1 site en intronique
-> l’enzmye va donc couper 2 fragments de taille différente pour SMN1 et SMN2
-> PCR + digestion : 2 bandes si normal (1 bande = deletion)
**** Quantification (det hmz ou htz SMN1)
MLPA, QMPSF
*** CAT
del homozyote -> si nég et clinique + CPK + EMG -> labo de référence pour del hétérozygote : si oui, on va chercher la mutation ponctuelle. Si non trouvée, revoir la clinique
*** DPN : 2 méthodes
- direct : mutation
- indirect : marqueurs microsatellite -> ségrégation des chromosomes
**** Immobilisme foetal du 3e trimestre
Si 1 signe supplémentaire (hydramnios, hyperclarté nucale avec caryo normale, rétraction articulaire, malfo cardiaque): recherche del htz SMN1 chez 2 parents
*** Locus sMA

- Élément dupliqué et inversé de 500kb pnedant l’évolution

- Élément dupliqué et inversé de 500kb pendant l’évolution

** Conseil génétique
Risque résiduel (htz mais 2 copies SMN1) = 10% max !
- mutation ponctuelle
- 2 SMN1 en /cis/ -> non détecté = 4-8=
- délétion /de novo/
Il faut donc confirmer chez le cas index (ou 2 parents si décéds) + étude simultané des 2 conjents
Calcul risque a posterior : théoreme de Bayes
En pop générale, p(htz) = 1/40
$P(hétérozygote sachant qu’on a 2 copies) =
\frac{P(2 copies sachant qu’on est htz) * P(htz)}
{idem + P(2 copies sachant qu’ont est hmz)*P(hmz)}
= \frac{1/10 * 1/40}{idem + 9/10 * 39/40}
- chez une tante : rassure
* Charcot-Marie Tooth 1A :PMP22:
AD = la plus fréquente des CMT
Atrophie progressive des muscles distaux ->_trouble de la marche et équilibre
pieds creux
évolution lente (< 5% auront besoin d’un fauteuil roulant)
98% ont une dup de 1.4MB dans 17p11.2
De novo 1/3
Surexpression du gènes -> démyélinisation

* Syndrome de Pitt-Hopkins :TCF4:
- DI sévère
- Pas de language
- stéréotypique
- démarche ataxique
- dysmorphie (bouche notamment)
- strabisme
- hyperventilation
- constipation

* Deletion 1p36
DI modérée/sévère
Enophtalmie
Sourcils horizontaux
Syndrome de West

  Attention: spectre !
  #+caption: Waheln et al 2021
 [[file:img/pitt-hopkins.png]]
* Syndrome Beaulieu-Boycott-Innes :THOC6:
 - DI
 - trouble du langage
 - retard de croissance
 - anomalies cardiaques et rénales
 - dysmorphie
Familles consanguines oun on
* Syndrome de Coffin-Lowry :RPS6KA3:
- DI sévère
- Retard de croissance
- Dysmorphie : lèvre charnues, hypertélorisme, bosse frontale
- Main large avec doigts boudinés mais extrémités des doigts effilés
#+caption: large forehead, hypertelorism, downslanting palpebral fissures, long philtrum, anteverted nares, and thick lips (Marques Pereira et al 2010)
[[file:img/coffin-lowry.png]]
* TODO 17q12 del
* TODO Achondroplasie
* Charcot-Marie Tooth 1A :PMP22:
AD = la plus fréquente des CMT
Atrophie progressive des muscles distaux ->_trouble de la marche et équilibre
pieds creux
évolution lente (< 5% auront besoin d’un fauteuil roulant)
98% ont une dup de 1.4MB dans 17p11.2
De novo 1/3
Surexpression du gènes -> démyélinisation

#+caption: Source: Jordan et al 2015
[[file:img/del1p36.png]]

* Dysplasie campomyélique :SOX9:
AD
** Clinique
- incurvation os long
- dysplasie squelettique : scoliose, doigts court, anomalies du bassin et thorax, 11 paires de côtes
- dysmorphie faciale, fente palatine
- maformations cardiaques, rénales, cérébrales
- réversion sexuelle
Inc

* Dysgonomosomie
- chrY = 53MB 1.7% gènes 50 gènes
  initialement homologue à l’X puis évolution : divergence suite à des anomalies de structures répétées -> plus d’appariement possible donc perte de matériel
- chrX = taille 160Mb 5% génome 1000 gènes
** Régions pseudo-autosomique
- régions homologues due à la origine commune
- PAR1 et 2 aux extrémités du chrX et Y
- cross over possible
  PAR1 = 3Mb 24 gènes
  PAR2 = 300kbp 5 gènes
Y : ont des homologue fonctionnels sur l’X en dehors des régions PAR
15 gènes n’en ont pas (spermatogènes)
-> majorité du X est spécifique
** Anomalies de nombres
Le plus souvent de décovuerte fortuite ou pendant un bilan d’infertilité
- moins de gènes sur Y
- inactivation
XXX ou YY: retentissement très lèger
Nombreaux X ou Y : conséquences plus sévère
Pas de X = non viable
-[[*47XYY][ 47XYY]]
-[[*47XXX][ 47XXX]]
[[*Syndrome de Klinefelter][- Syndrome de Klinefelter]]
- [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]]
** Polygonomosomie
48 ou 49 chromosome
Phénotype plus sévre : polymalfo + DI
Plus il y a de X, plus le tabelau est sévère
** IMG
* Dysplasie campomyélique :SOX9:
AD
** Clinique
- incurvation os long
- dysplasie squelettique : scoliose, doigts court, anomalies du bassin et thorax, 11 paires de côtes
- dysmorphie faciale, fente palatine
- maformations cardiaques, rénales, cérébrales
- réversion sexuelle
Inc

* TODO Hypercroissance segmentaire
- PTEN hamartoma tumour syndrome
- PIK3CA related overgrowth spectrum

* Hémoglobinopathies
** Intro
Structure : chaines de globine (structure en globe) = protéine -> dans une poche vient se mettre l’hème (contient un atome de fer sur lequel se fixe l’oxygène)
- Hémoglobinopathies = anomalies de globine (chaine protéqiue)
À différencier des maladies de l’hème (porphyrie)
3 hémoglobines physiologiques
- 2 chaines α-globine, 2 chaines βglobine chez adulte (HbA)
- hémoglobine foetale  = 2α, 2γ, qui sera remplacée par HbA (HbF)
- secondaire = , 2α et 2 δ  (HbA2)
Génétique :
Au total : 2x{α1 et α2} et 2xβ en temps normal sur les 2 chromosome
Maladies
- défaut production : thalassémies
- défaut qualité : parfois silencieuse, parfois très pathogènes (drépanocytose)
Épidémio:
- 0% en europe du nords, 3% de β-thalassémie en Corse
- zone de paludisme (avantage relatifs aux porteurs sains hétérozygotes)
- par type: drépanocytose :Afrique subsaharienne, Inde, α-thalassémie en Asie du Sud-Est, β-thalassémie en Méditerranée, Inde, Asie
** β-thalassémie
Défaut production β-globine
- anémie sévère (pas d’hémoglobine)
- dysérythropoïse : excès α-globine -> mort prématurée
Prise en charge : transfusions 1/mois + chélateur du fer
- Observance conditionne la mortalité !
- alternatives transplatation CSH (donneur familial), thérapie génique (essais cliniques en cours)
*** Génétiques
AR, surtout mutation ponctuelle, parfois délétion
Génotype :
- β-β normal
- β*-β: htz, compensé par allèle sauvage : porteur sain avec "trait thalassémique" (microcytose, hypochromie, augmentation modérée mais constante HbA2 >_3.2%)
- β*-β* hmz (ou htz composite)
  - NB: thalassémie intermédiaire : mutation non sévère -> synthèse résiduelle de β-globine avec tableau atténué ( anémie mais production résiduelle d’hémoglobine )
Mutation:
- stop/altération de l’épissage : pas de chaine β ->_thalassémie majeure
- site alternatif d’épissage, mutation promoteur : diminution chaine β -> thalassémie intermédaire (dépendance à la transfusion variable)
- faux-sens diminuant l’expression proches sites d’épissage-> altère niveau expressio gènes -> hémoglobine anormale mais niveau inférieur
  - Hb E en Inde:
** α-thalassémie
- 4 gènes fonctionnels (α2 α1 sur chaque)
Diminution/absence production chaine α
Formes :
- majeur : pas de chaine α avec anémie sévère, début in utéro (transfusion possible in utero mais rare)
- anémie modérée (hémoglobine dite H)
*** Moléculaire
- Surtout délétions, rarement mutation ponctuelle
**** Délétion
- soit délétion 2 gènes en cis
- délétion/fusion : perte de région entre α2 et α1 -> gène hybride fonctionnel
Génotypes
- 4 ou 3 gènes fonctionnel = normal
- 2 gènes α (cis ou trans): trait thalassémique (microcytose, hypochromie *mais* HbA2 < 3%)
- deletion 2 genès en cis avec deletion/fusion sur l’autre allèle ->_1 seul gènes fonctionne = α-thalassémie (symptomatique, bien toléré, rarement nécessitant une transfusion)
- aucun gènes α : mort foetale/périnatale
** hémoglobine anormales
substitution acide aminé sur chaine α ou µ|
1 000 variants sur [[HbVar)
ex: HbS (drépanocyto), HbC (afrique, non patho)
Conséquences très variables
- hyper/hypo affine pour l’oxygène (hyper: Hb garde l’oxygène -> relarge moins l’oxygène mais conséquence fonctionnelle faible, teint rouge)
- hémoglobine instable, solubilité
*** Drépanocytose
Mutation chanie β : Acide glutaminuqe ->valine
Hémoglobine S
Forme
- classique = Homozygote
- hétérozygotie composite : HbS + HbC (même acide aminé) -> drépanocytose atténuée (type SC)
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie = drépanocytose cliniquement + microcytose
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie+ (chaine perstitante d’Hg -> HgA) = drépanocytose cliniquement + microcytose
**** Clinique
Augmente la polymérisation + Rigidification du globule rouge
- thrombus (et adhère anormalement à l’endothélium)
Avant 2 ans :
- anémie aigùe par emballemet de la rate (séquestration splénique)
- infection sévère ()
Peut être prévenu par vaccins et antibio
Crises vaso-occlusive
- typique = os (mais n’importe quel organes)
- douleurs intenses ->_antalagique, hospit
- en général 4/an -> prise en charge palliative
- sinon, ttt par hydroxyurée (induit expression hémoglobine foetale -> diminue polymérisation ), transfusion, CSH, thérapie génique
** diagnostic biologique
Évaluation fraction physiologique des hémoglobine A, A2 et F +/- fraction anormales (chromatographie et électrophorèse))
- Si anormale : biochomique/moléculaire
Si syndrome majeur ou couple porteur htz -> séquencage direct (peu de gènes et de petite taille = Sanger suffit)
** Résumé
Hétérozygotes
| β thalassémie       | α-thalassémie | drépanocytose |
|---------------------+---------------+---------------|
| HbA                 | HbA           | HbA           |
| HbA2 élevée         | HbA2 normales | HbA2 normal   |
| HbF  normale/élevée | HbF normale   | HbF normal    |
|                     |               | HbS 30-40%    |
| microcytose         | microcytose   | VGM normal    |
| polyglobulie        | polyglobulie  | GR normaux    |
Tableau majeurs
| β thalassémie | α-thalassémie | drépanocytose    |
|---------------+---------------+------------------|
| *Pas HbA*     | * Pas HbA*    | * pas d’HbA*     |
| HbF           | Pas d’HbF     | HbF et HbS|
| microcytose   | microcytose   | VGM normal       |
| polyglobulie  | polyglobulie  | GR normaux       |
** Dépistage prénatal
Si 2 parents originires de pays à risques
* TODO Hypercroissance segmentaire
- PTEN hamartoma tumour syndrome
- PIK3CA related overgrowth spectrum
* Hypomélanose d’Ito
Hypopigmentation selon les lignes de Blaschko
- + atteinte cérébrale et épilepsie
- hyperpigmentation possible
- Souvent hémihypertrophy et a
** Génétique
- Plutôt mosaïque somatique (nombreuse anomalies chromosomiques rapportées)
  - MTOR: cerveau, sang, frottis buccal
- Variants patho germline MTRO aussi rapportés dans syndrome SMith-Kingsmore : DI, macrocéphalie, ventriculomégalie, épilepsie, dysmorphie faciale (hypoplasie étage moyen de la face, hypertélorisme, ensellure nasale, FP en bas et dehors, lèvre supérieure fine, philtrum plat)

* Microduplication 22q11.2
** Clinique
- Plus modéré, très variable
- Trouble des apprentissage 97%
- Retard de développement psychomoteur 67%
- Retard de croissance 63%
- +/- hypotonie 43%, malfo (cardiaque, FLP)
* Microduplication 7q11.23
** Clinique
Tout n’est pas en miroire par rapport à [[*Syndrome de Williams-Burren][Syndrome de Williams-Burren]]
- Retard de langage +/- DI
- Traits autistique
- Fréquemment héritée
- souvent troubles du comportement, attentio, agressivité
*** Dysmorphie
[[file:img/microdup-7q11.png]]
- Grand front
- sourcils droits
- lèvres upérieures fines
- Philtrum court
- nez large et long
- Rarement dilatation aortique

* Infertilité
- 1 an de rapports sexuels non protégés sans concevoir
- dégradation progressive et importante de la fertilité (homme + animal) -> modification environmentales
- génétique = 50%
- 1 couple sur 8
** Bilan
-  Examen clinique (pilosité, varicocèle)
-  Bio : LH, FSH, AMH
-  homme : spermogramme
-  écho pelvienne
-  Bilan génétique selon la clinique++ (nb causes génétiques) -> importance du phénotype
** Masculine
*** Spermatogènes
74 jours:
1. multiplocation mitose des cellules
2. méiose  (réduction matériel génétique)
3. différentiation (compaction chromatine, formation achrosome, flagelle)
NB: flagelle ressemble structurellement à des cils
Contrôlé par 2000 gènes
*** quantitatif : oligozoospermie (< 1million/mL), azoospermie
**** Azoospermie obstructive
- /CFTR/: atrésie canaux déférents (98% des muco) -> mutation dans 80%
  - mutation mineure + sévère = atrésie seule
  - mutation plus sévère : muco
    variant 5T = 5% pop générale mais x10 si agénésie canaux déférents. Saut d’exon possible
- /ADGRG2/ : stase du canaux déférent. 1% des azoospermie obstructive
**** Défaut de production
***** chromosomique :5-7% des patients infertiles
1. Nombre :
   - [[*Syndrome de Klinefelter][Syndrome de Klinefelter]] = cause génétique la plus fréquente
     Spermatogènes résiduelle (50% biopsie positive)
     augmentation de taux d’aneuploide (T12)
   - 47XYY
   - marqueurs surnuméraires
2. Structure
   - Translocation robertsonnienne : 2% des hommes infertiles. -> trivalent (chr 13, chr1, t(13, t14))
     [[file:img/trivalent.png]]
     80 des spermatozoide auront un contenu équilibré
     [[file:img/trivalent-segreg.png]]
     Autres :
     - excès nullosomique (13,14,15,22) -> risque disomie maternelle
     - risque de gamètes disomique sur le 21 -> risque de trisomie
   - transloc réciproques : majorité ont un contenu déséquilibré
   - inversion péri (continte le centromère) : proportion variable de gamèter déséquilibér
     paracentrique : rarement gamiètre déséquilibre (ne franchissent pas la méiose)
   - complexe : >= 2 chr et >=3 chr : blocacge sévère spermatogenèse
     ex: chrY isodicentrique, anneau
   - chrX et bras court du Y : transposition SRY sur X (1%)
***** microdeletion du Y
- récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté
  AZFA = rare, absence de Sertoli seul
  AZFB = arrêt en méiose
  AZFC = variable
  Attentio, biopsie contre-indiquée si AZF a ou b
  Mécanirme NAHR intra-chromosomique favorisé par séquences répétées (mais composition différentes selon les régions AZF)
  - courtes AZFA -> se recombine moins souent
  - Deletion partielle AZFc (gr/gr) par densité éléments répétés
    forte prévalence en population générale (2%)
    -> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie
***** Hypogonadisme hypogonadotrope (centrale)
- Retard pubertaire, anosmie
- Testostérone effondrée, FSH et LH diminué
  Affect dev hypophysaire
  Défaut moléculaire -> déficit foncionnel
  Plus connu : syndrome de Kallmann
  - anomalie migration neurone à GnRH
    5 gènes 30%
***** Tous les gènes affectant la spermatogenèse
Ex: TEX11 = 2% des azoospermies
perte protéine ->_défaut d’appariement et arrêt du cross-over
On trouve souvent des gènes impliqués en onco
NB: Défaut moléculaire entrainant un blocage méiotique = mauvais pronostic pour biopsie testiculaire
*** qualitatif
**** asthénozoospermie (mobilité)
- peu de cause génétiques connues
- code canaux ionoiques, dyskinésie ciliaire primitive (syndromique)
**** tératozoospermie (forme)
Nb cause génétiques, cliniquement pertinentes
***** spermatozoide macrocéphales
tête x3, plusieurs flagelles, + oligo-asthénozoospermie
/AURKC/: kinase à expression spermatozoide
- perte de la prot -> blocage pré-méiotique -> CI absolue à ISCI
- 80% spermm. macrocphalie
- surtout 2 mutation récerrence
***** Globolzoospermie
- petite tête ronde s
- /DPY19L2/: deletion par NHR sur régions encadrant le gène
  - absence -> déstabilitation jonction acropaxome et membrane nucléaire
  - 80% des patients -> on recherche d’abord la délétion
  - défaut condensation chromatine et fragment ADN
  - défaut épigénétique impactant le développement de l’embryon -> ICSI à discuter
***** Anomalies flagellaire (MMAF)
- courts, enroulés, diamètre irréguliers -> défaut de mobilité
- 19 gènes : 3 sortes de protéines
  - péri-axomeme
  - transport intraflagellaire
  - axomeme
- très grande hétérogénéité génétique -> exome/panel
- 40% des cas sont diagnostiqué
***** Spermatozoïdes décapités
/SUN5/ = 50% des patients
- protéine indispensable du centrosome à la membrane nucléaire
ICSI avec tête seule ?
**** échec d’activation ovocytaire
- Pas de défaut morphologie ou quantité
- /PLCZ1/
** En résumé
| Non Obstructive           | Karyotype + Y microdeletion                      |
| Azoospermia               | Others ?: Based on histology (TEX11, SPINK2 ?)   |
|                           | TESE (testicular sperm extraction) ?             |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Obstructive               | Diagnostic CFTR, if neg ADGRG2 (Toulouse)        |
| Azoospermia               | Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Asthenozoospermia         | First-line diagnostic ? Research in Grenoble     |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Macrozoospermia           | Diagnostic AURKC (Grenoble)                      |
|                           | Sperm are tetraploid, no treatment possible      |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Globozoospermia           | Diagnostic DPY19L2 (Grenoble)                    |
|                           | ICSI is possible. Is it safe ?                   |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagellar defects         | Diagnostic DNAH1, CFAP43 and CFAP44 (Grenoble)   |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagelles isolés          | Diagnostic SUN5                                  |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
|                           | Diagnostic PLCZ1 possible (Grenoble)             |
| Oocyte activation failure | ICSI with OA or PLCZeta injection is possible    |
** Féminin
Ovogonése : mitose puis méose (2n -> n puis 2n avec fécondation)
IOP et FCS seuls ici
*** IOP
- Pas de règle >_6 mois, âge <_40 ans et FSH > 20UI/L 2 fois
- aménorrhée primaire/secondaire suite à des cycles réguliers le plus souvent
Origines
- Déplétion stock follicule prmaires
- blocage maturation follicule
- apoptose accélérée (Turner, FMR1 )
**** Types
***** Le plus souvent anomalies chromosomiques
- X dans 10-13%
  - [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]] : ovaire remplacé par des bandelettes fibreuse, probablement par haploinsuffisance de gènes échappant à l’inactivation nde l’X
  - Triple X : 3% des IOP
  - transloc t(X, autosome): effet de position/interruption de gènes critique -> risque pour la descendance
- prémutation FMR1: production anarchique d’ARN m qui vont s’accumuler dans les cellules : dans les ovocytes, destruction prématurées
  - 1/3 des femmes prémutée auront une IOP
***** Nb causes monogénique : 50 gènes confirmés avec grande hétérogénéité (panel/exome ?)
- autosome ou X
- isolé ou syndromique
Function : div cellulaire reparation adna, méiose, folliculogènes
ex: NOBOX, GDF9 (mutation = bloque maturation ovocytaire)
FOXL1: syndromique BPES (ophtalmo)
CNV régulièrement retrouvé
*** FCS à répététion
\ge 3 FCS
Caryo : anomalies équilibrées, déséquilibrées, nb de gosomoiques
Cause géniquses sur orientation clinique
*** En résumé
IOP: Caryo, FISH, prémut FMR1A +/- ACPA, panel/ génome
FCS: caryo + FISH sur X
* Marfan
- fragilité du tissu de soutien
- AD
** Critères diagnostiques
Pas d’atcd familiaux
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2) et
  - ectopie du cristallin
  - ou mutation /FBN1/
  - ou score systémique \ge 7
- ou : ectopie du cristallin et mutation FBN1 associée à une dilatation aortique
ATCD familiaux au 1er degré
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2 si \ge 20 ans, \ge 3 sinon) et
- ou ectopie du cristallin
- ou score systémique \ge 7
Score systémique
| Signe du poignet *et* pouce                         | 3 |
| Signe du poignet *ou* pouce                         | 1 |
| Pectus carinatum                                    | 2 |
| Pectus excavatum / asymétrie thoracique             | 1 |
| déformation arrière-pied                            | 2 |
| pieds plats                                         | 1 |
| pneumothorax                                        | 2 |
| ectasie durale                                      | 2 |
| protrusion acétabulaire                             | 2 |
| segemnt sup/inf < 0.86 *et* envergure/taille > 1.05 | 1 |
| scoliose/cyphose thoraco-lombaire                   | 1 |
| extension coudes > 170°                             | 1 |
| \ge 3 signes cranio-faciaux                         | 1 |
| vergetures                                          | 1 |
| myopie                                              | 1 |
| proalpsus de la valve mitrale                       | 1 |
[[file:img/marfan-acetabulum.png]]
[[file:img/marfan-arachnodactylie.png]]
[[file:img/marfan-carinatum.png]]
[[file:img/marfan-excavatum.png]]
[[file:img/marfan-pouce.png]]
*** Signes cranio-faciaux :
- fente palpépbrales vers le bas
- hypoplasie malaire
- microrétrognathie
- palais ogival
- dents chevauchantes
- visage long et étroit avec énophtalmie
*** Luxation du cristallin
visable à l’exam direct seulement à partir du stade 3 ou 4
[[file:img/marfan-cristallin.png]]
68% de ces luxations sont dans le cadre d’un marfan
*** Ectasie lombo-sacrée
- Élargissement canal rachidient L5
- amincissement pédicules et lames vertébrales
[[file:img/marfan-ectasie.png]]
** Moléculaire
/FBN1/ :
- 45 exons
- pas de hotspot
- mutation ponctuelles, privées
Types de mutations
- faux-sens : formes néonatale ou incomplète
- altérant de cadre de lectures (protéine tronquée)
- site d’épissage : souvent dans phénotypes sévère (monomères raccourcis de fibrilline)
*** Forme néonatale
- plus sévère, plus précoce
- Exons 24-32
** Apparentés
Classification génétique
- composant de la matrice extracellulaire : FBN1, MFAP5, MAT2A
- voie signalisation TGFβ : TGFBR1 et 2, TGFB2 et 2, SMAD2 et 3
- composant de l’appareil contractile des cellules musculaires lisses : ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1
Formes syndromiques
- Loeys-Dietz
- anrévrisme de l’arthrose, tortuosité artérieelle
- dysfunction musculaire
- Marfan néonatal
- Marfan
Non syndromique
- anévrysme aortiques thoraciques familiaux
- dissections aortiques familiales
** Grossesse
Complication: cardiovasucailer (fragilité), obstétricale (squelete, hypotonie des tissus -> préma)
DPN si mutation familiale
** Prise en charge
Quelque soit la mutation : limitation des sports, β-bloquant, surveillance échocardio annuelle

* Microduplication 22q11.2
** Clinique
- Plus modéré, très variable
- Trouble des apprentissage 97%
- Retard de développement psychomoteur 67%
- Retard de croissance 63%
- +/- hypotonie 43%, malfo (cardiaque, FLP)
* Microduplication 7q11.23
** Clinique
Tout n’est pas en miroire par rapport à [[*Syndrome de Williams-Burren][Syndrome de Williams-Burren]]
- Retard de langage +/- DI
- Traits autistique
- Fréquemment héritée
- souvent troubles du comportement, attentio, agressivité
*** Dysmorphie
[[file:img/microdup-7q11.png]]
- Grand front
- sourcils droits
- lèvres upérieures fines
- Philtrum court
- nez large et long
- Rarement dilatation aortique

* Mutation somatiques de PIK3CA
** Macrodactylies de type 1
- 1/100000 naissances
- Atteinte d’un territoire nerveux avec
- hypertrophie du tissu adipeux et hypercroissance osseuse
- Histologie : nerf élargi et allongé
- Pas de cas de dégénérescence
  [[file:img/macrodactylie-1.png]]
** Hyperplasie fibro-adipeuse
- Hypertrophie segmentaire progressive du tissu sous cutané musculaire et adipeux avec hypercroissance osseuse
- Signes associés :
  - malformations vasculaires,
  - naevi, polydactylie, kystes testiculaires ou épididymaux, hydrocèle
#+caption: Lindhurst et al 2012
[[file:img/pik3ca-adipeux.png]]
** TODO MCAP
** TODO HMEG
** TODO KTS
** [[*Syndrome CLOVES][Syndrome CLOVES]]

* Neurofibromatose
** NF1 et NF2 s’oppose
|           | NF1             | NF2          |
|-----------+-----------------+--------------|
| Fréq      | 1/3 000         | 1/30 000     |
| gènes     | NF1 17q11.2     | NF2 22q12.2  |
| protéine  | : neurfibromine | schwannomine |
| espérance | 67 ans          | 35 ans       |
| signes    | cutanées        | neuro        |
** NF1
*** Diagnostics
2 critères parmis
- 6 tache café-au-lait (> 5mm chez l’enfant, 1.5cm chez l’adulte)
- lentigines axillaire/inguinales
- 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme
- gliome des voies optiques
- 2 nodules de Lisch [utiliser lampe à fente]
- dysplasie sphénoïde ou anomalies os long
- parent 1er degré
[[file:img/nf1-café.png]]
[[file:img/nf1-lentigine.png]]
[[file:img/nf1-lisch.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-cutane.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-plexiforme.png]]
#+caption: Gliome des voies optiques
[[file:img/nf1-gliome.png]]
*** Autres signes
Objets brillants non identifiés à l’IRM (OBNI)
#+caption: Scalloping vertébral (rabotage des corps vertérbraux)
[[file:img/nf1-scalloping.png]]
#+caption:  Scoliose
[[file:img/nf1-scoliose.png]]
#+caption:  Tibia arqué congénital +/- fracture, pseudarthrose
[[file:img/nf1-tibia-arque.png]]
1 cas sur 2 sporadique
*** Évolution
Pénétrance complètes ~ 8ans
*** Gène NF1
- Très long (350kb)
- Mutation spontanées importantes
- pas de hotspot
*** Génotype/phénotype en cours..
- hypothèse gènes modificateurs : Modifie la pénétrance dans une famille. Non identifié
- existence d’un sous-type avec juste des taches café à lait
- microdel : apparition précoce, morpho type particulier, retard mental
  [NB: difficulté d’apprentissage sans DI dans la NF1 normal]
  [[file:img/nf1-noonan.png]]
- phénotype à risque de développer des tumeurs : neurofibromes sous-cutanés -> tumeur maligne des gaines nerveuse
  (cliniquement cuténé = mou)
- mutation épissage = corrélé tumeurs profondes
  -> TEP-scane avec biopsie si hypermétabolisme
**** SPRED1 = phénotype proche nF1 -> syndrome de Lejus
- AD
- 5% des NF1
- Beaucoup moins fréquent
**** Mosaïque/segmentaire
[[file:img/nf1-mosaique.png]]
Localisé = risque de mosaïque germinal faible
*** Nb: NF2
schwannome et taches café-au-lait possibles
[[file:img/nf2-cafe.png]]
[[file:img/nf2-schwannome.png]]
** TTT
Chir, pas de ttt médical
- bevacizumab NF2
- mTOR pour neurofibrome plexiforme précoce = échec
- statine non efficace pour difficulté apprentissage
- antiMEK (selumetinb) pour neurofibrome plexiforme: diminution de volume (2016)
- modèle murin
** Taux mortalité :
- 20-40 ans = tumeur maligne des gaines nerveuses (phénotype à risque)
- cancer sein -> surveillance mammo à partir de 30-35 ans car plus agressif
- vasculopathies
*** Autres
douleurs intense pulpes -> IRM pour tumeur glomique

* TODO Séquence de Pierre-Robin

* Syndrome Beaulieu-Boycott-Innes :THOC6:
 - DI
 - trouble du langage
 - retard de croissance
 - anomalies cardiaques et rénales
 - dysmorphie
Familles consanguines oun on
* Syndrome CLOVES :PIK3CA:
#+caption: Kurek et al 2012
[[file:img/syndrome-cloves.png]]
- Congenital
- Lipomatous : tronc+, membre
- Overgrowth of the trunk (asymetric)
- Vascular malformation : lymphatic, capillary, venous, combined
- Epidermal nevi
- Skeletal/spinal anomalies : pieds et mains large, sandal-ap, inégalité de longeur de membre
+ rénal : hypoplasie rénale, tumeur de Wilms
* TODO Syndrome d’Aarskog
* Syndrome d’Alagille :JAG1:NOTCH2:
Suspected on :
- histologic = bile duct paucity (an increased portal tract-to-bile duct ratio)
- 3/5 major clinical features (in addition to bile duct paucity):
  - Cholestasis
  - Cardiac defect (most commonly stenosis of the peripheral pulmonary artery and its branches)
  - Skeletal abnormalities (most commonly butterfly vertebrae identified in AP chest radiographs)
  - Ophthalmologic abnormalities (most commonly posterior embryotoxon
  - Characteristic facial features (most commonly, triangular-shaped face with a broad forehead and a pointed chin, bulbous tip of the nose, deeply set eyes, and hypertelorism; see Figure 1)
AR
Pronostic: renal transplant, cardiac... but not lethal
* Syndrome d’Alström :ALMS1:
900 cas monde
- Obésité précoce
- Rétinite pigmentaire -> cécité 20 ans
- Surdité perception ~7 ans
- Cardiomyopathie dilatée
- Diabète type 2 avant 20 ans
- Retard statural, hypogonadisme
- +/- déficit cognitif modéré
* Syndrome d’Angelman
** Clinique
- ataxie, tremblement
- épilepsie
- trouble du sommeil
- retart moteur et mental sévère (pas de langage)
- jovialité
- rires immotivés
[[./img/angelman.png]]
** Génétique
Abolition du gène /UBE3A/, normalement actif sur l’allèle maternelle
- grandes délétions
- disomie uniparentale
- mutation génique

* Syndrome de Coffin-Lowry :RPS6KA3:
- DI sévère
- Retard de croissance
- Dysmorphie : lèvre charnues, hypertélorisme, bosse frontale
- Main large avec doigts boudinés mais extrémités des doigts effilés
#+caption: large forehead, hypertelorism, downslanting palpebral fissures, long philtrum, anteverted nares, and thick lips (Marques Pereira et al 2010)
[[file:img/coffin-lowry.png]]

* Syndrome de Cowden
PTEN, PIK3CA, AKT1
- Macrocéphalie
- Hamartomes multiples se formant sur la peau, la poitrine, la thyroïde, le tractus gastrointestinal, l'endomètre et le cerveau
- Prédisposition aux cancers : sein, endomètre, thyroïde
- Manifestations cutanées : trichilemmome, papillomatose de la muqueuse orale, kératose palmoplantaire
- Manifestations neurologiques
- Manifestations gastro-intestinales
- Transmission autosomique dominante

* Syndrome de Klinefelter
47 XXY
1/660 I
- 80-90% homogène
  X supplémentaire maternel ou pat
- mosaique 10-20% 46XY/47XXY souvent moins sévères
**  Manif clinique variables
imperceptible durant l’enfance
- 90% fortuit lors bilan infertilité
Puberté
- gynémocastie uni/bilatéral
- grande taille SHOX x3
- petites testicules mais pénis normal
- pilosité peu développement
- pulpe dentaire peu développé
- infertilité primaire par absence de spermatosoide
Pas de DI mais retard possible
** PEC
- ortophonie si retard langage
- biopsie testiculaire postiive 50% des cas ->_ICSI possible
- testostérone début adolescence

* Syndrome de Klippel-Trenaunay
- Malformations vasculaires : angiome plan (composante veineuse)
- Varices : anomalies de trajet et du développement des veines
- Hypertrophie des os et des tissus sous jacents : inégalité de longueur
[[file:img/syndrome-klippel-trenaunay.png]]

* Syndrome de Pitt-Hopkins :TCF4:
- DI sévère
- Pas de language
- stéréotypique
- démarche ataxique
- dysmorphie (bouche notamment)
- strabisme
- hyperventilation
- constipation
  Attention: spectre !
  #+caption: Waheln et al 2021
 [[file:img/pitt-hopkins.png]]

* Syndrome de Turner
Seule monosomie viable
1/2500
- 50% homogène (toutes les cellules)
- 25% en mosaïque
- 25% 2 chr X : un normal, autre avec anomalie de structures (isochromosome)
80 % d’origine paternelle
** Anténatal
- Oedeme du coup, hygroma , hydrops foetalis
- Malfo cardiovasc (coractaction aortique) (rein fer à chevel)
- Le plus souvent RAS
- Petite taille
** Postnatal
- Lymphoedome main et pieds (se résobre)
- Pterygium colli
- Malformation
[[file:img/bonnevie-ulrich.png]]
** Enfance
[[file:img/turner.jpg]]
- taille adulte <_1m45 (1 seul SHOX)
- Croissane caractéritistuique avec ralentissement caractéristique
Retard puberté, aménorhrrée primaire (ovaires sclérosés non fonctionnels)
- Cou court, cheveux bas implantés sur la nuque, micrognathie, genou valgum, palais ogival, naevi pigmentaire, thorax en bouclier avec mamelon écarté, brievté 4e métacarpien
- malfo :
  - 30% cardiaque (mineurer le plus souvent, sur l’aorte)
  HTA précoce fréquente 40%
  -> surveillance cardio vasc à vie
- rénale : rein unique/fer à cheval/malfo urinaire 40% (favorise infection urinaire)
- ostéoporose (carence ostrogène), diabète, hypothyroidie, coeliaque
- augmentation risque luxation hanche,
  - ORL
- strabisme
- intelligence normale mais souvent difficulté d’apprentissage spécifiques
** Fertilié
- Grosseses spontanées < 1% (mosaïque)
- Don d’ovocyte possible mais grosses à haut risque (risque cardiovasculaire)
** Situation particulaire
X en anneau de très petite taille
- pas de XIST (inactive X) -> disomie fonctionnelle (expression double dose) -> tableau plus sévère avec DI
- 45X/46XY anomalie DSD, clinique variable (morphotype complètement masculin) ->_haut risque de gonadoblastome)
  Oestrogène pour induire puberté
  TT par hormone de crosisance

* TODO Syndrome d’Aarskog
* Syndrome d’Alagille :JAG1:NOTCH2:
Suspected on :
- histologic = bile duct paucity (an increased portal tract-to-bile duct ratio)
- 3/5 major clinical features (in addition to bile duct paucity):
  - Cholestasis
  - Cardiac defect (most commonly stenosis of the peripheral pulmonary artery and its branches)
  - Skeletal abnormalities (most commonly butterfly vertebrae identified in AP chest radiographs)
  - Ophthalmologic abnormalities (most commonly posterior embryotoxon
  - Characteristic facial features (most commonly, triangular-shaped face with a broad forehead and a pointed chin, bulbous tip of the nose, deeply set eyes, and hypertelorism; see Figure 1)
AR
Pronostic: renal transplant, cardiac... but not lethal
* Syndrome d’Alström :ALMS1:
900 cas monde
- Obésité précoce
- Rétinite pigmentaire -> cécité 20 ans
- Surdité perception ~7 ans
- Cardiomyopathie dilatée
- Diabète type 2 avant 20 ans
- Retard statural, hypogonadisme
- +/- déficit cognitif modéré
* Syndrome d’Angelman
** Clinique
- ataxie, tremblement
- épilepsie
- trouble du sommeil
- retart moteur et mental sévère (pas de langage)
- jovialité
- rires immotivés
[[./img/angelman.png]]
** Génétique
Abolition du gène /UBE3A/, normalement actif sur l’allèle maternelle
- grandes délétions
- disomie uniparentale
- mutation génique

* TODO Séquence de Pierre-Robin

* Neurofibromatose
** NF1 et NF2 s’oppose
|           | NF1             | NF2          |
|-----------+-----------------+--------------|
| Fréq      | 1/3 000         | 1/30 000     |
| gènes     | NF1 17q11.2     | NF2 22q12.2  |
| protéine  | : neurfibromine | schwannomine |
| espérance | 67 ans          | 35 ans       |
| signes    | cutanées        | neuro        |
** NF1
*** Diagnostics
2 critères parmis
- 6 tache café-au-lait (> 5mm chez l’enfant, 1.5cm chez l’adulte)
- lentigines axillaire/inguinales
- 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme
- gliome des voies optiques
- 2 nodules de Lisch [utiliser lampe à fente]
- dysplasie sphénoïde ou anomalies os long
- parent 1er degré
[[file:img/nf1-café.png]]
[[file:img/nf1-lentigine.png]]
[[file:img/nf1-lisch.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-cutane.png]]
[[file:img/nf1-neurofibrome-plexiforme.png]]
#+caption: Gliome des voies optiques
[[file:img/nf1-gliome.png]]
*** Autres signes
Objets brillants non identifiés à l’IRM (OBNI)
#+caption: Scalloping vertébral (rabotage des corps vertérbraux)
[[file:img/nf1-scalloping.png]]
#+caption:  Scoliose
[[file:img/nf1-scoliose.png]]
#+caption:  Tibia arqué congénital +/- fracture, pseudarthrose
[[file:img/nf1-tibia-arque.png]]
1 cas sur 2 sporadique
*** Évolution
Pénétrance complètes ~ 8ans
*** Gène NF1
- Très long (350kb)
- Mutation spontanées importantes
- pas de hotspot
*** Génotype/phénotype en cours..
- hypothèse gènes modificateurs : Modifie la pénétrance dans une famille. Non identifié
- existence d’un sous-type avec juste des taches café à lait
- microdel : apparition précoce, morpho type particulier, retard mental
  [NB: difficulté d’apprentissage sans DI dans la NF1 normal]
  [[file:img/nf1-noonan.png]]
- phénotype à risque de développer des tumeurs : neurofibromes sous-cutanés -> tumeur maligne des gaines nerveuse
  (cliniquement cuténé = mou)
- mutation épissage = corrélé tumeurs profondes
  -> TEP-scane avec biopsie si hypermétabolisme
**** SPRED1 = phénotype proche nF1 -> syndrome de Lejus
- AD
- 5% des NF1
- Beaucoup moins fréquent
**** Mosaïque/segmentaire
[[file:img/nf1-mosaique.png]]
Localisé = risque de mosaïque germinal faible
*** Nb: NF2
schwannome et taches café-au-lait possibles
[[file:img/nf2-cafe.png]]
[[file:img/nf2-schwannome.png]]
** TTT
Chir, pas de ttt médical
- bevacizumab NF2
- mTOR pour neurofibrome plexiforme précoce = échec
- statine non efficace pour difficulté apprentissage
- antiMEK (selumetinb) pour neurofibrome plexiforme: diminution de volume (2016)
- modèle murin
** Taux mortalité :
- 20-40 ans = tumeur maligne des gaines nerveuses (phénotype à risque)
- cancer sein -> surveillance mammo à partir de 30-35 ans car plus agressif
- vasculopathies
*** Autres
douleurs intense pulpes -> IRM pour tumeur glomique
* Hémoglobinopathies
** Intro
Structure : chaines de globine (structure en globe) = protéine -> dans une poche vient se mettre l’hème (contient un atome de fer sur lequel se fixe l’oxygène)
- Hémoglobinopathies = anomalies de globine (chaine protéqiue)
À différencier des maladies de l’hème (porphyrie)
3 hémoglobines physiologiques
- 2 chaines α-globine, 2 chaines βglobine chez adulte (HbA)
- hémoglobine foetale  = 2α, 2γ, qui sera remplacée par HbA (HbF)
- secondaire = , 2α et 2 δ  (HbA2)
Génétique :
Au total : 2x{α1 et α2} et 2xβ en temps normal sur les 2 chromosome
Maladies
- défaut production : thalassémies
- défaut qualité : parfois silencieuse, parfois très pathogènes (drépanocytose)
Épidémio:
- 0% en europe du nords, 3% de β-thalassémie en Corse
- zone de paludisme (avantage relatifs aux porteurs sains hétérozygotes)
- par type: drépanocytose :Afrique subsaharienne, Inde, α-thalassémie en Asie du Sud-Est, β-thalassémie en Méditerranée, Inde, Asie
** β-thalassémie
Défaut production β-globine
- anémie sévère (pas d’hémoglobine)
- dysérythropoïse : excès α-globine -> mort prématurée
Prise en charge : transfusions 1/mois + chélateur du fer
- Observance conditionne la mortalité !
- alternatives transplatation CSH (donneur familial), thérapie génique (essais cliniques en cours)
*** Génétiques
AR, surtout mutation ponctuelle, parfois délétion
Génotype :
- β-β normal
- β*-β: htz, compensé par allèle sauvage : porteur sain avec "trait thalassémique" (microcytose, hypochromie, augmentation modérée mais constante HbA2 >_3.2%)
- β*-β* hmz (ou htz composite)
  - NB: thalassémie intermédiaire : mutation non sévère -> synthèse résiduelle de β-globine avec tableau atténué ( anémie mais production résiduelle d’hémoglobine )
Mutation:
- stop/altération de l’épissage : pas de chaine β ->_thalassémie majeure
- site alternatif d’épissage, mutation promoteur : diminution chaine β -> thalassémie intermédaire (dépendance à la transfusion variable)
- faux-sens diminuant l’expression proches sites d’épissage-> altère niveau expressio gènes -> hémoglobine anormale mais niveau inférieur
  - Hb E en Inde:
** α-thalassémie
- 4 gènes fonctionnels (α2 α1 sur chaque)
Diminution/absence production chaine α
Formes :
- majeur : pas de chaine α avec anémie sévère, début in utéro (transfusion possible in utero mais rare)
- anémie modérée (hémoglobine dite H)
*** Moléculaire
- Surtout délétions, rarement mutation ponctuelle
**** Délétion
- soit délétion 2 gènes en cis
- délétion/fusion : perte de région entre α2 et α1 -> gène hybride fonctionnel
Génotypes
- 4 ou 3 gènes fonctionnel = normal
- 2 gènes α (cis ou trans): trait thalassémique (microcytose, hypochromie *mais* HbA2 < 3%)
- deletion 2 genès en cis avec deletion/fusion sur l’autre allèle ->_1 seul gènes fonctionne = α-thalassémie (symptomatique, bien toléré, rarement nécessitant une transfusion)
- aucun gènes α : mort foetale/périnatale
** hémoglobine anormales
substitution acide aminé sur chaine α ou µ|
1 000 variants sur [[HbVar)
ex: HbS (drépanocyto), HbC (afrique, non patho)
Conséquences très variables
- hyper/hypo affine pour l’oxygène (hyper: Hb garde l’oxygène -> relarge moins l’oxygène mais conséquence fonctionnelle faible, teint rouge)
- hémoglobine instable, solubilité
*** Drépanocytose
Mutation chanie β : Acide glutaminuqe ->valine
Hémoglobine S
Forme
- classique = Homozygote
- hétérozygotie composite : HbS + HbC (même acide aminé) -> drépanocytose atténuée (type SC)
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie = drépanocytose cliniquement + microcytose
- hétérozygotie composite : HbS + Hbβ thalassémie+ (chaine perstitante d’Hg -> HgA) = drépanocytose cliniquement + microcytose
**** Clinique
Augmente la polymérisation + Rigidification du globule rouge
- thrombus (et adhère anormalement à l’endothélium)
Avant 2 ans :
- anémie aigùe par emballemet de la rate (séquestration splénique)
- infection sévère ()
Peut être prévenu par vaccins et antibio
Crises vaso-occlusive
- typique = os (mais n’importe quel organes)
- douleurs intenses ->_antalagique, hospit
- en général 4/an -> prise en charge palliative
- sinon, ttt par hydroxyurée (induit expression hémoglobine foetale -> diminue polymérisation ), transfusion, CSH, thérapie génique
** diagnostic biologique
Évaluation fraction physiologique des hémoglobine A, A2 et F +/- fraction anormales (chromatographie et électrophorèse))
- Si anormale : biochomique/moléculaire
Si syndrome majeur ou couple porteur htz -> séquencage direct (peu de gènes et de petite taille = Sanger suffit)
** Résumé
Hétérozygotes
| β thalassémie       | α-thalassémie | drépanocytose |
|---------------------+---------------+---------------|
| HbA                 | HbA           | HbA           |
| HbA2 élevée         | HbA2 normales | HbA2 normal   |
| HbF  normale/élevée | HbF normale   | HbF normal    |
|                     |               | HbS 30-40%    |
| microcytose         | microcytose   | VGM normal    |
| polyglobulie        | polyglobulie  | GR normaux    |
Tableau majeurs
| β thalassémie | α-thalassémie | drépanocytose    |
|---------------+---------------+------------------|
| *Pas HbA*     | * Pas HbA*    | * pas d’HbA*     |
| HbF           | Pas d’HbF     | HbF et HbS|
| microcytose   | microcytose   | VGM normal       |
| polyglobulie  | polyglobulie  | GR normaux       |
** Dépistage prénatal
Si 2 parents originires de pays à risques
* Marfan
- fragilité du tissu de soutien
- AD
** Critères diagnostiques
Pas d’atcd familiaux
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2) et
  - ectopie du cristallin
  - ou mutation /FBN1/
  - ou score systémique \ge 7
- ou : ectopie du cristallin et mutation FBN1 associée à une dilatation aortique
ATCD familiaux au 1er degré
- Dissection/dilatation aorte ascendante (Z score \ge 2 si \ge 20 ans, \ge 3 sinon) et
- ou ectopie du cristallin
- ou score systémique \ge 7
Score systémique
| Signe du poignet *et* pouce                         | 3 |
| Signe du poignet *ou* pouce                         | 1 |
| Pectus carinatum                                    | 2 |
| Pectus excavatum / asymétrie thoracique             | 1 |
| déformation arrière-pied                            | 2 |
| pieds plats                                         | 1 |
| pneumothorax                                        | 2 |
| ectasie durale                                      | 2 |
| protrusion acétabulaire                             | 2 |
| segemnt sup/inf < 0.86 *et* envergure/taille > 1.05 | 1 |
| scoliose/cyphose thoraco-lombaire                   | 1 |
| extension coudes > 170°                             | 1 |
| \ge 3 signes cranio-faciaux                         | 1 |
| vergetures                                          | 1 |
| myopie                                              | 1 |
| proalpsus de la valve mitrale                       | 1 |
[[file:img/marfan-acetabulum.png]]
[[file:img/marfan-arachnodactylie.png]]
[[file:img/marfan-carinatum.png]]
[[file:img/marfan-excavatum.png]]
[[file:img/marfan-pouce.png]]
*** Signes cranio-faciaux :
- fente palpépbrales vers le bas
- hypoplasie malaire
- microrétrognathie
- palais ogival
- dents chevauchantes
- visage long et étroit avec énophtalmie
*** Luxation du cristallin
visable à l’exam direct seulement à partir du stade 3 ou 4
[[file:img/marfan-cristallin.png]]
68% de ces luxations sont dans le cadre d’un marfan
*** Ectasie lombo-sacrée
- Élargissement canal rachidient L5
- amincissement pédicules et lames vertébrales
[[file:img/marfan-ectasie.png]]
** Moléculaire
/FBN1/ :
- 45 exons
- pas de hotspot
- mutation ponctuelles, privées
Types de mutations
- faux-sens : formes néonatale ou incomplète
- altérant de cadre de lectures (protéine tronquée)
- site d’épissage : souvent dans phénotypes sévère (monomères raccourcis de fibrilline)
*** Forme néonatale
- plus sévère, plus précoce
- Exons 24-32
** Apparentés
Classification génétique
- composant de la matrice extracellulaire : FBN1, MFAP5, MAT2A
- voie signalisation TGFβ : TGFBR1 et 2, TGFB2 et 2, SMAD2 et 3
- composant de l’appareil contractile des cellules musculaires lisses : ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1
Formes syndromiques
- Loeys-Dietz
- anrévrisme de l’arthrose, tortuosité artérieelle
- dysfunction musculaire
- Marfan néonatal
- Marfan
Non syndromique
- anévrysme aortiques thoraciques familiaux
- dissections aortiques familiales
** Grossesse
Complication: cardiovasucailer (fragilité), obstétricale (squelete, hypotonie des tissus -> préma)
DPN si mutation familiale
** Prise en charge
Quelque soit la mutation : limitation des sports, β-bloquant, surveillance échocardio annuelle
* Dysgonomosomie
- chrY = 53MB 1.7% gènes 50 gènes
  initialement homologue à l’X puis évolution : divergence suite à des anomalies de structures répétées -> plus d’appariement possible donc perte de matériel
- chrX = taille 160Mb 5% génome 1000 gènes
** Régions pseudo-autosomique
- régions homologues due à la origine commune
- PAR1 et 2 aux extrémités du chrX et Y
- cross over possible
  PAR1 = 3Mb 24 gènes
  PAR2 = 300kbp 5 gènes
Y : ont des homologue fonctionnels sur l’X en dehors des régions PAR
15 gènes n’en ont pas (spermatogènes)
-> majorité du X est spécifique
** Anomalies de nombres
Le plus souvent de décovuerte fortuite ou pendant un bilan d’infertilité
- moins de gènes sur Y
- inactivation
XXX ou YY: retentissement très lèger
Nombreaux X ou Y : conséquences plus sévère
Pas de X = non viable
-[[*47XYY][ 47XYY]]
-[[*47XXX][ 47XXX]]
[[*Syndrome de Klinefelter][- Syndrome de Klinefelter]]
- [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]]
** Polygonomosomie
48 ou 49 chromosome
Phénotype plus sévre : polymalfo + DI
Plus il y a de X, plus le tabelau est sévère
** IMG
* Syndrome de Turner
Seule monosomie viable
1/2500
- 50% homogène (toutes les cellules)
- 25% en mosaïque
- 25% 2 chr X : un normal, autre avec anomalie de structures (isochromosome)
80 % d’origine paternelle
** Anténatal
- Oedeme du coup, hygroma , hydrops foetalis
- Malfo cardiovasc (coractaction aortique) (rein fer à chevel)
- Le plus souvent RAS
- Petite taille
** Postnatal
- Lymphoedome main et pieds (se résobre)
- Pterygium colli
- Malformation
[[file:img/bonnevie-ulrich.png]]
** Enfance
[[file:img/turner.jpg]]
- taille adulte <_1m45 (1 seul SHOX)
- Croissane caractéritistuique avec ralentissement caractéristique
Retard puberté, aménorhrrée primaire (ovaires sclérosés non fonctionnels)
- Cou court, cheveux bas implantés sur la nuque, micrognathie, genou valgum, palais ogival, naevi pigmentaire, thorax en bouclier avec mamelon écarté, brievté 4e métacarpien
- malfo :
  - 30% cardiaque (mineurer le plus souvent, sur l’aorte)
  HTA précoce fréquente 40%
  -> surveillance cardio vasc à vie
- rénale : rein unique/fer à cheval/malfo urinaire 40% (favorise infection urinaire)
- ostéoporose (carence ostrogène), diabète, hypothyroidie, coeliaque
- augmentation risque luxation hanche,
  - ORL
- strabisme
- intelligence normale mais souvent difficulté d’apprentissage spécifiques
** Fertilié
- Grosseses spontanées < 1% (mosaïque)
- Don d’ovocyte possible mais grosses à haut risque (risque cardiovasculaire)
** Situation particulaire
X en anneau de très petite taille
- pas de XIST (inactive X) -> disomie fonctionnelle (expression double dose) -> tableau plus sévère avec DI
- 45X/46XY anomalie DSD, clinique variable (morphotype complètement masculin) ->_haut risque de gonadoblastome)
  Oestrogène pour induire puberté
  TT par hormone de crosisance
* Syndrome de Klinefelter
47 XXY
1/660 I
- 80-90% homogène
  X supplémentaire maternel ou pat
- mosaique 10-20% 46XY/47XXY souvent moins sévères
**  Manif clinique variables
imperceptible durant l’enfance
- 90% fortuit lors bilan infertilité
Puberté
- gynémocastie uni/bilatéral
- grande taille SHOX x3
- petites testicules mais pénis normal
- pilosité peu développement
- pulpe dentaire peu développé
- infertilité primaire par absence de spermatosoide
Pas de DI mais retard possible
** PEC
- ortophonie si retard langage
- biopsie testiculaire postiive 50% des cas ->_ICSI possible
- testostérone début adolescence
* 47XXX
X le plus souvent maternelle
1/1000
forte proportion asympto
- taille plus grande
- fertilité le plus souvent normale mais plus d’IOP (3% des IOP)
- basse QI ? remise en question sur anciennes études
* 47XYY
1/1000
Phénotype normal
- grande taille
- généralement fertile mais infertilité un peu augmenté
- pas de DI
* Mutation somatiques de PIK3CA
** Macrodactylies de type 1
- 1/100000 naissances
- Atteinte d’un territoire nerveux avec
- hypertrophie du tissu adipeux et hypercroissance osseuse
- Histologie : nerf élargi et allongé
- Pas de cas de dégénérescence
  [[file:img/macrodactylie-1.png]]
** Hyperplasie fibro-adipeuse
- Hypertrophie segmentaire progressive du tissu sous cutané musculaire et adipeux avec hypercroissance osseuse
- Signes associés :
  - malformations vasculaires,
  - naevi, polydactylie, kystes testiculaires ou épididymaux, hydrocèle
#+caption: Lindhurst et al 2012
[[file:img/pik3ca-adipeux.png]]
** TODO MCAP
** TODO HMEG
** TODO KTS
** [[*Syndrome CLOVES][Syndrome CLOVES]]
* Syndrome CLOVES :PIK3CA:
#+caption: Kurek et al 2012
[[file:img/syndrome-cloves.png]]
- Congenital
- Lipomatous : tronc+, membre
- Overgrowth of the trunk (asymetric)
- Vascular malformation : lymphatic, capillary, venous, combined
- Epidermal nevi
- Skeletal/spinal anomalies : pieds et mains large, sandal-ap, inégalité de longeur de membre
+ rénal : hypoplasie rénale, tumeur de Wilms
* Syndrome de Cowden
PTEN, PIK3CA, AKT1
- Macrocéphalie
- Hamartomes multiples se formant sur la peau, la poitrine, la thyroïde, le tractus gastrointestinal, l'endomètre et le cerveau
- Prédisposition aux cancers : sein, endomètre, thyroïde
- Manifestations cutanées : trichilemmome, papillomatose de la muqueuse orale, kératose palmoplantaire
- Manifestations neurologiques
- Manifestations gastro-intestinales
- Transmission autosomique dominante
* Syndrome de Klippel-Trenaunay
- Malformations vasculaires : angiome plan (composante veineuse)
- Varices : anomalies de trajet et du développement des veines
- Hypertrophie des os et des tissus sous jacents : inégalité de longueur
[[file:img/syndrome-klippel-trenaunay.png]]
* Infertilité
- 1 an de rapports sexuels non protégés sans concevoir
- dégradation progressive et importante de la fertilité (homme + animal) -> modification environmentales
- génétique = 50%
- 1 couple sur 8
** Bilan
-  Examen clinique (pilosité, varicocèle)
-  Bio : LH, FSH, AMH
-  homme : spermogramme
-  écho pelvienne
-  Bilan génétique selon la clinique++ (nb causes génétiques) -> importance du phénotype
** Masculine
*** Spermatogènes
74 jours:
1. multiplocation mitose des cellules
2. méiose  (réduction matériel génétique)
3. différentiation (compaction chromatine, formation achrosome, flagelle)
NB: flagelle ressemble structurellement à des cils
Contrôlé par 2000 gènes
*** quantitatif : oligozoospermie (< 1million/mL), azoospermie
**** Azoospermie obstructive
- /CFTR/: atrésie canaux déférents (98% des muco) -> mutation dans 80%
  - mutation mineure + sévère = atrésie seule
  - mutation plus sévère : muco
    variant 5T = 5% pop générale mais x10 si agénésie canaux déférents. Saut d’exon possible
- /ADGRG2/ : stase du canaux déférent. 1% des azoospermie obstructive
**** Défaut de production
***** chromosomique :5-7% des patients infertiles
1. Nombre :
   - [[*Syndrome de Klinefelter][Syndrome de Klinefelter]] = cause génétique la plus fréquente
     Spermatogènes résiduelle (50% biopsie positive)
     augmentation de taux d’aneuploide (T12)
   - 47XYY
   - marqueurs surnuméraires
2. Structure
   - Translocation robertsonnienne : 2% des hommes infertiles. -> trivalent (chr 13, chr1, t(13, t14))
     [[file:img/trivalent.png]]
     80 des spermatozoide auront un contenu équilibré
     [[file:img/trivalent-segreg.png]]
     Autres :
     - excès nullosomique (13,14,15,22) -> risque disomie maternelle
     - risque de gamètes disomique sur le 21 -> risque de trisomie
   - transloc réciproques : majorité ont un contenu déséquilibré
   - inversion péri (continte le centromère) : proportion variable de gamèter déséquilibér
     paracentrique : rarement gamiètre déséquilibre (ne franchissent pas la méiose)
   - complexe : >= 2 chr et >=3 chr : blocacge sévère spermatogenèse
     ex: chrY isodicentrique, anneau
   - chrX et bras court du Y : transposition SRY sur X (1%)
***** microdeletion du Y
- récurrente : 3 régions critiques avec pronotique différenté
  AZFA = rare, absence de Sertoli seul
  AZFB = arrêt en méiose
  AZFC = variable
  Attentio, biopsie contre-indiquée si AZF a ou b
  Mécanirme NAHR intra-chromosomique favorisé par séquences répétées (mais composition différentes selon les régions AZF)
  - courtes AZFA -> se recombine moins souent
  - Deletion partielle AZFc (gr/gr) par densité éléments répétés
    forte prévalence en population générale (2%)
    -> prédisposition. Mais dépend de l’ethnie
***** Hypogonadisme hypogonadotrope (centrale)
- Retard pubertaire, anosmie
- Testostérone effondrée, FSH et LH diminué
  Affect dev hypophysaire
  Défaut moléculaire -> déficit foncionnel
  Plus connu : syndrome de Kallmann
  - anomalie migration neurone à GnRH
    5 gènes 30%
***** Tous les gènes affectant la spermatogenèse
Ex: TEX11 = 2% des azoospermies
perte protéine ->_défaut d’appariement et arrêt du cross-over
On trouve souvent des gènes impliqués en onco
NB: Défaut moléculaire entrainant un blocage méiotique = mauvais pronostic pour biopsie testiculaire
*** qualitatif
**** asthénozoospermie (mobilité)
- peu de cause génétiques connues
- code canaux ionoiques, dyskinésie ciliaire primitive (syndromique)
**** tératozoospermie (forme)
Nb cause génétiques, cliniquement pertinentes
***** spermatozoide macrocéphales
tête x3, plusieurs flagelles, + oligo-asthénozoospermie
/AURKC/: kinase à expression spermatozoide
- perte de la prot -> blocage pré-méiotique -> CI absolue à ISCI
- 80% spermm. macrocphalie
- surtout 2 mutation récerrence
***** Globolzoospermie
- petite tête ronde s
- /DPY19L2/: deletion par NHR sur régions encadrant le gène
  - absence -> déstabilitation jonction acropaxome et membrane nucléaire
  - 80% des patients -> on recherche d’abord la délétion
  - défaut condensation chromatine et fragment ADN
  - défaut épigénétique impactant le développement de l’embryon -> ICSI à discuter
***** Anomalies flagellaire (MMAF)
- courts, enroulés, diamètre irréguliers -> défaut de mobilité
- 19 gènes : 3 sortes de protéines
  - péri-axomeme
  - transport intraflagellaire
  - axomeme
- très grande hétérogénéité génétique -> exome/panel
- 40% des cas sont diagnostiqué
***** Spermatozoïdes décapités
/SUN5/ = 50% des patients
- protéine indispensable du centrosome à la membrane nucléaire
ICSI avec tête seule ?
**** échec d’activation ovocytaire
- Pas de défaut morphologie ou quantité
- /PLCZ1/
** En résumé
| Non Obstructive           | Karyotype + Y microdeletion                      |
| Azoospermia               | Others ?: Based on histology (TEX11, SPINK2 ?)   |
|                           | TESE (testicular sperm extraction) ?             |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Obstructive               | Diagnostic CFTR, if neg ADGRG2 (Toulouse)        |
| Azoospermia               | Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Asthenozoospermia         | First-line diagnostic ? Research in Grenoble     |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Macrozoospermia           | Diagnostic AURKC (Grenoble)                      |
|                           | Sperm are tetraploid, no treatment possible      |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Globozoospermia           | Diagnostic DPY19L2 (Grenoble)                    |
|                           | ICSI is possible. Is it safe ?                   |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagellar defects         | Diagnostic DNAH1, CFAP43 and CFAP44 (Grenoble)   |
|                           | No counter-indication to ICSI                    |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
| Flagelles isolés          | Diagnostic SUN5                                  |
|---------------------------+--------------------------------------------------|
|                           | Diagnostic PLCZ1 possible (Grenoble)             |
| Oocyte activation failure | ICSI with OA or PLCZeta injection is possible    |
** Féminin
Ovogonése : mitose puis méose (2n -> n puis 2n avec fécondation)
IOP et FCS seuls ici
*** IOP
- Pas de règle >_6 mois, âge <_40 ans et FSH > 20UI/L 2 fois
- aménorrhée primaire/secondaire suite à des cycles réguliers le plus souvent
Origines
- Déplétion stock follicule prmaires
- blocage maturation follicule
- apoptose accélérée (Turner, FMR1 )
**** Types
***** Le plus souvent anomalies chromosomiques
- X dans 10-13%
  - [[*Syndrome de Turner][Syndrome de Turner]] : ovaire remplacé par des bandelettes fibreuse, probablement par haploinsuffisance de gènes échappant à l’inactivation nde l’X
  - Triple X : 3% des IOP
  - transloc t(X, autosome): effet de position/interruption de gènes critique -> risque pour la descendance
- prémutation FMR1: production anarchique d’ARN m qui vont s’accumuler dans les cellules : dans les ovocytes, destruction prématurées
  - 1/3 des femmes prémutée auront une IOP
***** Nb causes monogénique : 50 gènes confirmés avec grande hétérogénéité (panel/exome ?)
- autosome ou X
- isolé ou syndromique
Function : div cellulaire reparation adna, méiose, folliculogènes
ex: NOBOX, GDF9 (mutation = bloque maturation ovocytaire)
FOXL1: syndromique BPES (ophtalmo)
CNV régulièrement retrouvé
*** FCS à répététion
\ge 3 FCS
Caryo : anomalies équilibrées, déséquilibrées, nb de gosomoiques
Cause géniquses sur orientation clinique
*** En résumé
IOP: Caryo, FISH, prémut FMR1A +/- ACPA, panel/ génome
FCS: caryo + FISH sur X
* Hypomélanose d’Ito
Hypopigmentation selon les lignes de Blaschko
- + atteinte cérébrale et épilepsie
- hyperpigmentation possible
- Souvent hémihypertrophy et a
** Génétique
- Plutôt mosaïque somatique (nombreuse anomalies chromosomiques rapportées)
  - MTOR: cerveau, sang, frottis buccal
- Variants patho germline MTRO aussi rapportés dans syndrome SMith-Kingsmore : DI, macrocéphalie, ventriculomégalie, épilepsie, dysmorphie faciale (hypoplasie étage moyen de la face, hypertélorisme, ensellure nasale, FP en bas et dehors, lèvre supérieure fine, philtrum plat)
* Deletion 1p36
DI modérée/sévère
Enophtalmie
Sourcils horizontaux
Syndrome de West
#+caption: Source: Jordan et al 2015
[[file:img/del1p36.png]]